Naujos SARS-CoV-2 padermės (virusas, atsakingas už COVID-19): ar antikūnų neutralizavimo metodas galėtų būti atsakas į greitą mutaciją?

Keletas naujų atmainų virusas atsirado nuo pandemijos pradžios. Apie naujus variantus buvo pranešta jau 2020 m. vasario mėn. Teigiama, kad dabartinis variantas, dėl kurio JK per šias Kalėdas sustojo, yra 70 % labiau užkrečiamas. Ar, atsižvelgiant į atsirandančias padermes, kelios visame pasaulyje kuriamos vakcinos bus pakankamai veiksmingos ir prieš naujus variantus? „Neutralizuojančių antikūnų“ metodas, skirtas virusas atrodo, kad šiuo dabartiniu netikrumo atmosfera yra viltingas pasirinkimas. Šiuo metu yra atliekami aštuoni neutralizuojantys antikūnai prieš SARS-CoV-2 klinikiniai tyrimai, įskaitant „antikūnų kokteilių“ tyrimus, kuriais siekiama įveikti virusas išsivysto atsparumas vienam neutralizuojančiam antikūnui kaupiant spontaniškas mutacijas.

Šios SARS CoV-2 virusas atsakingas už Covid-19 pandemija priklauso betacoronavirus genčiai coronaviridae šeimai virusai. Tai virusas turi teigiamą RNR genomą, o tai reiškia, kad vienos grandinės RNR veikia kaip pasiuntinio RNR, o šeimininke tiesiogiai virsta virusiniais baltymais. SARS-CoV-2 genomas koduoja keturis struktūrinius baltymus {smaigalys (S), apvalkalas (E), membrana (M) ir nukleokapsidė (N)} ir 16 nestruktūrinių baltymų. Nors struktūriniai baltymai vaidina vaidmenį atpažįstant receptorius šeimininko ląstelėje, suliejant membraną ir vėlesnį viruso patekimą; nestruktūriniai baltymai (NSP) vaidina lemiamą vaidmenį replikacinėse funkcijose, tokiose kaip RNR polimerizacija RNR priklausoma RNR polimeraze (RdRp, NSP12). 

Svarbu tai, kad RNR virusas polimerazės neturi korektūros nukleazės aktyvumo, o tai reiškia, kad nėra mechanizmo, leidžiančio patikrinti, ar nėra klaidų transkripcijos ar replikacijos metu. Todėl, virusai šios šeimos atstovai pasižymi itin dideliu variacijų ar mutacijų lygiu. Tai skatina jų genomo kintamumą ir evoliuciją, tokiu būdu suteikiant jiems ypatingą prisitaikymo lygį ir padedant virusas išvengti šeimininko imuniteto ir sukurti atsparumą vakcinoms ^(1,2,3). Akivaizdu, kad tai visada buvo RNR prigimtis virusai, įskaitant koronavirusus, dėl aukščiau paminėtų priežasčių nuolat itin dideliu dažniu mutacijų savo genome. Šios replikacijos klaidos padeda virusas įveikti neigiamą atrankos spaudimą, paskatinti prisitaikyti virusas. Ilgainiui daugiau klaidų, tuo daugiau prisitaikymo. Tačiau Covid-19 yra pirmoji dokumentuota koronaviruso pandemija istorijoje. Tai penkta dokumentais užfiksuota pandemija nuo 1918 m. ispaniško gripo; visas ankstesnes keturias dokumentuotas pandemijas sukėlė gripas virusai ⁽⁴⁾.  

Akivaizdu, kad žmogaus koronavirusai per pastaruosius 50 metų kaupia mutacijas ir prisitaiko. Nuo 1966 m., kai buvo užfiksuotas pirmasis epidemijos epizodas, buvo keletas epidemijų. Pirmasis mirtinas žmogus koronavirusai Epidemija buvo 2002 m. Guangdongo provincijoje, Kinijoje, kurią sukėlė variantas SARS-CoV, po kurio 2012 m. prasidėjo epidemija Saudo Arabijoje ir MERS-CoV variantas. Dabartinis epizodas, kurį sukėlė SARS-CoV-2 variantas, prasidėjo 2019 m. gruodžio mėn. Uhane, Kinijoje, o vėliau išplito visame pasaulyje ir tapo pirmąja koronaviruso pandemija, sukėlusia Covid-19 liga. Dabar yra keletas subvariantų, paskirstytų skirtinguose žemynuose. SARS-CoV-2 taip pat parodė tarp rūšių perdavimą tarp žmonių ir gyvūnų bei atgal žmonėms⁽⁵⁾.

Vakcinos nuo žmogaus kūrimas koronavirusas prasidėjo po 2002 m. epidemijos. Buvo sukurtos kelios vakcinos nuo SARS-CoV ir MERS-CoV, kurios buvo išbandytos ikiklinikiniais tyrimais, tačiau tik kelios jų buvo išbandytos su žmonėmis. Tačiau nė vienas iš jų negavo FDA patvirtinimo ⁽⁶⁾. Šios pastangos buvo naudingos kuriant vakciną nuo SARS-CoV-2, nes buvo naudojami esami ikiklinikiniai duomenys, įskaitant tuos, kurie susiję su vakcinos kūrimu, kuriant SARS-CoV ir MERS-CoV vakcinas. ⁽⁷⁾. Šiuo metu yra kelios vakcinos nuo SARS-CoV-2 labai pažengusios stadijos; kai kurios jau buvo patvirtintos kaip EUA (avarinio naudojimo leidimas). Apie pusė milijono didelės rizikos žmonių Jungtinėje Karalystėje jau gavo Pfizer's mRNR vakcina. Ir štai pateikiamas pranešimas apie naujai atsiradusį labai užkrečiamą SARS-CoV-2 padermę (arba padermę) JK per šias Kalėdas. Laikinai pavadintas VUI-202012/01 arba B117, šis variantas turi 17 mutacijų, įskaitant vieną spygliuočių baltyme. Labiau užkrečiamas nebūtinai reiškia, kad virusas tapo pavojingesnis žmonėms. Natūralu, kad kyla klausimas, ar šios vakcinos vis dar bus pakankamai veiksmingos ir prieš naujus variantus. Teigiama, kad dėl vienos smaigalio mutacijos vakcinos (taikymas į smaigalį) vakcinos neturėtų būti neveiksmingos, tačiau, laikui bėgant, mutacijos kaupiasi, vakcinas gali prireikti tiksliai sureguliuoti, kad būtų galima prisitaikyti prie antigeno dreifo. ^(8,9)

Antikūnų metodas: gali prireikti dar kartą pabrėžti antikūnų neutralizavimą 

Būtent šiame kontekste taikomas „antikūnų metodas“ (įskaitant „antikūnų neutralizavimą prieš SARS CoV-2 virusas“ ir „terapiniai antikūnai prieš Covid-19-susijęs hiperuždegimas“) įgyja reikšmę. Neutralizuojantys antikūnai prieš SARS-CoV-2 virusas ir jo variantai gali būti „paruošta naudoti“ pasyviojo imuniteto priemonė.  

Šios neutralizuojantys antikūnai nukreipti virusai tiesiogiai pagrindiniame kompiuteryje ir gali užtikrinti greitą apsaugą, ypač nuo bet kokių naujai atsiradusių variantų. Šis kelias dar neparodė didelės pažangos, bet gali išspręsti antigenų dreifo ir galimo vakcinos neatitikimo problemą, kurią sukelia greitai mutuojantis ir besivystantis SARS-CoV-2. virusas. 28 m. liepos 2020 d. aštuoni neutralizuojantys antikūnai prieš SARS-CoV-2 virusas (būtent LY-CoV555, JS016, REGN-COV2, TY027, BRII-196, BRII-198, CT-P59 ir SCTA01) buvo atliktas klinikinis įvertinimas. Iš šių neutralizuojančių antikūnų yra LY-CoV555 monokloninis antikūnas (mAb). VIR-7831, LY-CoV016, BGB-DXP593, REGN-COV2 ir CT-P59 yra kiti monokloniniai antikūnai, bandomi kaip neutralizuojantys antikūnai. Antikūnų kokteiliai gali įveikti bet kokį galimą atsparumą vienam neutralizuojančiam antikūnui, todėl tokie kokteiliai kaip REGN-COV2, AZD7442 ir COVI-SHIELD taip pat atlieka klinikinius tyrimus. Tačiau padermės gali palaipsniui sukurti atsparumą kokteiliams. Be to, gali kilti nuo antikūnų priklausomo pagerėjimo (ADE) rizika dėl antikūnai kurios tik siejasi su virusas ir nesugeba jų neutralizuoti, taip pablogindami ligos progresavimą ^(10,11). Norint išspręsti šias problemas, reikalingas novatoriškų mokslinių tyrimų tęstinumas. 

*** 

Susijęs straipsnis: COVID-19: JK prasideda neutralizuojančių antikūnų tyrimai

***

Nuorodos: 

1. Elena S ir Sanjuán R., 2005. Adaptive Value of High Mutation Rates RNR virusai: priežasčių atskyrimas nuo pasekmių. ASM Virologijos žurnalas. DOI: https://doi.org/10.1128/JVI.79.18.11555-11558.2005   

2. Bębenek A. ir Ziuzia-Graczyk I., 2018. DNR replikacijos ištikimybė – korektūros reikalas. Dabartinė genetika. 2018 m.; 64(5): 985–996. DOI: https://doi.org/10.1007/s00294-018-0820-1  

3. Pachetti M., Marini B. ir kt., 2020. Kylančios SARS-CoV-2 mutacijos taškai apima naują nuo RNR priklausomą RNR polimerazės variantą. Journal of Translational Medicine, 18 tomas, straipsnio numeris: 179 (2020). Paskelbta: 22 m. balandžio 2020 d. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-020-02344-6 

4. Liu Y., Kuo R. ir Shih H., 2020. COVID-19: pirmoji istorijoje užfiksuota koronaviruso pandemija. Biomedicinos žurnalas. 43 tomas, 4 leidimas, 2020 m. rugpjūčio mėn., 328–333 puslapiai. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bj.2020.04.007  

5. Munnink B., Sikkema R. ir kt., 2020. SARS-CoV-2 perdavimas audinių fermose tarp žmonių ir audinių bei atgal žmonėms. Mokslas, 10 m. lapkričio 2020 d.: eabe5901. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe5901  

6. Li Y., Chi W. ir kt., 2020. Koronaviruso vakcinos kūrimas: nuo SARS ir MERS iki COVID-19. Journal of Biomedical Science, 27 tomas, straipsnio numeris: 104 (2020). Paskelbta: 20 m. gruodžio 2020 d. DOI: https://doi.org/10.1186/s12929-020-00695-2  

7. Krammer F., 2020. Kuriamos SARS-CoV-2 vakcinos. Gamta 586 tomas, 516–527 psl.(2020). Paskelbta: 23 m. rugsėjo 2020 d. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2798-3  

8. Koyama T., Weeraratne D. ir kt., 2020. Dreifo variantų, galinčių turėti įtakos COVID-19 vakcinos kūrimui ir antikūnų gydymui, atsiradimas. Patogenai 2020, 9 (5), 324; DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens9050324  

9. BMJ 2020. Naujienų apžvalga. Covid-19: JK nustatytas naujas koronaviruso variantas. Paskelbta 16 m. gruodžio 2020 d. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.m4857  

10. Renn A., Fu Y. ir kt., 2020. Vaisingas neutralizuojančių antikūnų vamzdynas suteikia vilties nugalėti SARS-Cov-2. Farmakologijos mokslų tendencijos. 41 tomas, 11 leidimas, 2020 m. lapkričio mėn., 815–829 puslapiai. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tips.2020.07.004  

11. Tuccori M., Ferraro S. ir kt., 2020. Anti-SARS-CoV-2 neutralizuojantys monokloniniai antikūnai: klinikinis vamzdynas. mAbs 12 tomas, 2020 m. – 1 leidimas. Paskelbta internete: 15 m. gruodžio 2020 d. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1854149 

***