Trys adenovirusai, naudojami kaip vektoriai COVID-19 vakcinoms gaminti, jungiasi su trombocitų faktoriumi 4 (PF4), baltymu, susijusiu su krešėjimo sutrikimų patogeneze.
Adenovirusas pagrįstas COVID-19 vakcinos tokie kaip Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 naudoja susilpnintą ir genetiškai modifikuotą peršalimo versiją virusas adenovirusas (DNR virusas) kaip naujo koronaviruso nCoV-2019 virusinio baltymo ekspresijos žmogaus organizme vektorius. Išreikštas viruso baltymas savo ruožtu veikia kaip antigenas aktyviam imunitetui sukurti. Naudojamas adenovirusas yra nekompetentingas replikacijai, o tai reiškia, kad jis negali daugintis žmogaus kūne, bet kaip vektorius suteikia galimybę transliuoti inkorporuotą geną, koduojantį naują Spike baltymą (S). koronavirusas1. Kiti vektoriai, tokie kaip žmogus adenovirusas 26 tipo (HAdV-D26; naudojama Jansseno COVID vakcinai) ir žmogui adenovirusas 5 tipas (HAdV-C5) taip pat buvo naudojamas generuoti vakcinos prieš SARS-CoV-2.
Oxford/AstraZeneca vakcina nuo COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) buvo veiksminga klinikinių tyrimų metu ir buvo patvirtinta kelių šalių reguliavimo institucijų (JK MHRA patvirtino 30 m. gruodžio 2020 d.). Skirtingai nuo kitos COVID-19 vakcinos (mRNR vakcinos), kuri buvo prieinama tuo metu, buvo manoma, kad ji turi santykinį pranašumą saugojimo ir logistikos požiūriu. Netrukus ji tapo pagrindine vakcina kovojant su pandemija visame pasaulyje ir labai prisidėjo saugant žmones visame pasaulyje nuo COVID-19.
Tačiau galimas ryšys tarp AstraZeneca vakcinos COVID-19 ir kraujo krešulio buvo įtariamas, kai buvo pranešta apie 37 retus kraujo krešulių atvejus (iš daugiau nei 17 mln. paskiepytų žmonių) ES ir Didžiojoje Britanijoje. Atsižvelgiant į šį galimą šalutinį poveikį, vėliau Pfizer arba Moderna mRNR Vakcinos buvo rekomenduoti2 jaunesniems nei 30 metų asmenims. Tačiau kokie reti krešėjimo sutrikimai, tokie kaip trombocitopenijos sindromas (TTS), būklė, panaši į heparino sukeltą trombocitopeniją (HIT), pastebėta žmonėms, paskiepytiems AstraZeneca COVID-19 vakcina, kurioje naudojamas ChAdOx1 (šimpanzės). adenovirusas Y25) sukėlėjas vektorius ir su juo susijęs mechanizmas liko neaiškus.
Neseniai žurnale Science Advances publikuotas Alexanderis T. Bakeris ir kt. parodo, kad trys adenovirusais naudojami kaip vektoriai gaminant SARS-CoV-2 vakcinos, jungiasi su trombocitų faktoriumi 4 (PF4), baltymu, susijusiu su HIT ir TTS patogeneze.
Naudojant techniką, žinomą kaip SPR (paviršiaus plazmono rezonansas), buvo įrodyta, kad PF4 jungiasi ne tik su grynais šių vektorių preparatais, bet ir su vakcinos gauti iš šių vektorių, turinčių panašų giminingumą. Ši sąveika atsiranda dėl to, kad PF4 yra stiprus elektropozityvus paviršiaus potencialas, kuris padeda prisijungti prie bendro stipraus adenovirusinių vektorių elektronneigiamo potencialo. Sušvirkštus ChAdOx1 Covid vakcinos, į raumenis suleista vakcina gali patekti į kraują, todėl gali susidaryti ChAdOx1/PF4 kompleksas, kaip aprašyta aukščiau. Retais atvejais organizmas šį kompleksą atpažįsta kaip svetimą virusas ir skatina PF4 antikūnų susidarymą. PF4 antikūnų išsiskyrimas toliau veda prie PF4 agregacijos, dėl to susidaro kraujo krešuliai, atsiranda papildomų komplikacijų ir tam tikrais atvejais paciento mirtis. Dėl to iki šiol mirė 73 iš beveik 50 milijonų JK skiepytų AstraZeneca vakcinos dozių.
Pastebėtas TTS poveikis yra ryškesnis po pirmosios vakcinos dozės, o ne po antrosios dozės, o tai rodo, kad anti-P4 antikūnai gali būti neilgai. ChAdOx-1/PF4 kompleksą slopina heparinas, kuris atlieka pagrindinį vaidmenį HIT. Heparinas jungiasi prie kelių P4 baltymo kopijų ir sudaro agregatus su anti-P4 antikūnais, kurie skatina trombocitų aktyvaciją ir galiausiai sukelia kraujo krešulius.
Šie reti gyvybei pavojingi įvykiai rodo, kad reikia sukonstruoti vežėją virusai tokiu būdu, kad būtų išvengta bet kokios sąveikos su ląstelių baltymais, galinčių sukelti SAR (sunkias nepageidaujamas reakcijas) ir taip sukelti paciento mirtį. Be to, galima pažvelgti į alternatyvias dizaino strategijas vakcinos paremtas baltymų subvienetais, o ne DNR.
***
Šaltiniai:
- „Oxford“ / „AstraZeneca“ vakcina nuo COVID-19 (ChAdOx1 nCoV-2019) buvo veiksminga ir patvirtinta. Mokslinis Europos. Paskelbta 30 m. gruodžio 2020 d http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/oxford-astrazeneca-covid-19-vaccine-chadox1-ncov-2019-found-effective-and-approved/
- Soni R. 2021. Galimas ryšys tarp AstraZeneca vakcinos COVID-19 ir kraujo krešulių: jaunesniems nei 30 metų asmenims bus skirta Pfizer arba Moderna mRNR vakcina. Mokslinis Europos. Paskelbta 7 m. balandžio 2021 d http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/possible-link-between-astrazenecas-covid-19-vaccine-and-blood-clots-under-30s-to-be-given-pfizers-or-modernas-mrna-vaccine/
- Bakeris AT, et al 2021 m. ChAdOx1 sąveikauja su CAR ir PF4, turėdamas įtakos trombozei su trombocitopenijos sindromu. Mokslo pažanga. 7 tomas, 49 leidimas. Paskelbta 1 m. gruodžio 2021 d. DOI: https//doi.org/10.1126/sciadv.abl8213
***
