Savaime amplifikuojančios mRNR (saRNR): naujos kartos RNR platforma vakcinoms 

Skirtingai nuo įprastinės mRNR vakcinos kuris koduoja tik tikslinius antigenus, savaime amplifikuojančios mRNR (saRNR) koduoja nestruktūrinius baltymus ir promotorius, taip pat saRNR replikonai, galintys transkribuoti in vivo šeimininko ląstelėse. Ankstyvieji rezultatai rodo, kad jų veiksmingumas, vartojamas mažesnėmis dozėmis, prilygsta įprastų įprastų dozių. iRNR. Dėl mažos dozės poreikio, mažesnio šalutinio poveikio ir ilgesnės veikimo trukmės, saRNR atrodo kaip geresnė RNR platforma vakcinoms (įskaitant mRNR COVID vakcinų v.2.0) ir naujesnėms terapijoms. Jokia saRNR pagrindu sukurta vakcina ar vaistas dar nepatvirtintas žmonėms vartoti. Tačiau didelė pažanga šioje srityje gali paskatinti infekcijų ir degeneracinių sutrikimų prevencijos ir gydymo renesansą.  

Nereikia nė sakyti, kad žmonija yra silpna prieš tokias pandemijas kaip COVID. Mes visi tai patyrėme ir buvome vienaip ar kitaip paveikti; milijonai negalėjo pamatyti kitą rytą. Atsižvelgiant į tai, kad Kinija taip pat turėjo didžiulę skiepų nuo COVID-19 programą, naujausi žiniasklaidos pranešimai apie susirgimų ir mirštamumo dažnius Pekine ir jo apylinkėse kelia nerimą. Pasirengimo poreikis ir nenumaldomas siekimas veiksmingesnio vakcinos ir terapijos negalima sureikšminti.  

Neeilinė COVID-19 pandemijos sukelta situacija suteikė daug žadančių galimybių RNR technologija išbristi iš amžiaus. Klinikiniai tyrimai gali būti baigti rekordiniu greičiu ir iRNR pagrįstas COVID Vakcinos, BNT162b2 (gaminta Pfizer/BioNTech) ir iRNR-1273 (Moderna) gavo EUA iš reguliavimo institucijų ir laikui bėgant atliko svarbų vaidmenį užtikrinant žmonių apsaugą nuo pandemijos, ypač Europoje ir Šiaurės Amerikoje.¹. Šios mRNR vakcinos yra pagrįsti sintetinėmis RNR platformomis. Tai leidžia greitai, keičiamo dydžio ir be ląstelių pramoninę gamybą. Tačiau tai nėra be apribojimų, tokių kaip didelė kaina, šalta tiekimo grandinė, mažėjantys antikūnų titrai.  

iRNR vakcinos šiuo metu naudojamas (kartais vadinamas įprastu arba 1-os kartos iRNR vakcinos) yra pagrįsti viruso antigeno kodavimu sintetinėje RNR. Nevirusinė tiekimo sistema perneša transkriptą į šeimininko ląstelės citoplazmą, kur ekspresuojamas viruso antigenas. Tada išreikštas antigenas sukelia imuninį atsaką ir suteikia aktyvų imunitetą. Kadangi RNR lengvai skaidosi, o ši vakcinoje esanti mRNR negali savaime transkribuotis, norint sukelti norimą imuninį atsaką, vakcinoje reikia suleisti nemažą kiekį sintetinių virusinės RNR transkriptų (mRNR). Bet kas, jei sintetinis RNR nuorašas yra įtrauktas ir su nestruktūriniais baltymais ir promotoriais genais, be norimo viruso antigeno? Toks RNR nuorašas turės galimybę transkribuoti arba savaime amplifikuotis, kai bus perkeltas į ląstelę šeimininką, nors jis bus ilgesnis ir sunkesnis, o jo transportavimas į šeimininko ląsteles gali būti sudėtingesnis.  

Skirtingai nuo įprastų (arba nestiprinančių) iRNR kuris turi kodus tik tikslinio viruso antigeno, savaime amplifikuojančio iRNR (saRNR), turi galimybę in vivo transkribuoti save šeimininko ląstelėse, nes yra reikalingi nestruktūrinių baltymų kodai ir promotorius. Kandidatai į mRNR vakciną, pagrįsti savaime amplifikuojančiomis mRNR, vadinami antrąja arba kita karta iRNR vakcinos. Tai suteikia geresnes galimybes mažesnių dozavimo reikalavimų, santykinai mažiau šalutinių poveikių ir ilgesnio veikimo / poveikio trukmės. ^(2-5). Abi RNR platformos versijos jau kurį laiką žinomos mokslo bendruomenei. Reaguodami į pandemiją, tyrėjai pasirinko nesikartojančią mRNR platformos versiją, skirtą vakcinos kūrimui, atsižvelgdami į jos paprastumą ir pandeminės situacijos būtinumą, ir pirmiausia įgyti patirties su neamplifikuojančia versija, jei to reikia atsargumo. Dabar turime dvi patvirtintas mRNR vakcinos kovoti su COVID-19 ir keliais vakcinų bei terapinių preparatų kandidatais, pvz ŽIV vakcina ir gydymas Charcot-Marie-Tooth liga.  

saRNA vakcinos kandidatai nuo COVID-19  

Susidomėjimas saRNR vakcina nėra labai naujas. Per kelis mėnesius nuo pandemijos pradžios, 2020 m. viduryje, McKay et al. pateikė saRNR pagrindu pagamintą vakciną, kuri parodė aukštus antikūnų titrus pelių serume ir gerą viruso neutralizavimą⁶. 1 fazės klinikinis VLPCOV-01 (savaime stiprėjantis RNR kandidatas į vakciną) 92 sveiki suaugusieji, kurių rezultatai buvo paskelbti iš anksto praėjusį mėnesį, padarė išvadą, kad vartojant mažą šio vaisto dozę. saRNR vakcinos kandidato sukeltas imuninis atsakas, panašus į įprastinę mRNR vakciną BNT162b2, ir rekomenduoja ją toliau plėtoti kaip revakcinaciją⁷. Kitame neseniai paskelbtame tyrime, kuris buvo atliktas kaip COVAC1 klinikinio tyrimo dalis, siekiant sukurti revakcinacijos dozės skyrimo strategiją, buvo nustatytas geresnis imuninis atsakas žmonėms, kurie anksčiau sirgo COVID-19 ir gavo naują save sustiprinančią priemonę. RNR (saRNR) COVID-19 vakcina ir JK patvirtinta vakcina⁸. Ikiklinikinis naujos geriamosios vakcinos kandidato tyrimas, pagrįstas saviamplifikacija RNR pelės modelis sukėlė aukštą antikūnų titrą⁹.  

saRNR vakcinos kandidatas nuo gripo  

Gripas vakcinos Šiuo metu naudojami inaktyvuoti virusai arba sintetinis rekombinantas (sintetinis HA genas kartu su bakulovirusu)¹⁰. Save stiprinantis iRNRvakcina gali sukelti imunitetą daugeliui virusų antigenų. Ikiklinikinis sa-mRNR bicistroninės A/H5N1 vakcinos kandidato nuo gripo tyrimas su pelėmis ir šeškais sukėlė stiprų antikūnų ir T ląstelių atsaką, todėl klinikinių tyrimų metu buvo verta įvertinti žmones.¹¹.  

Dėl akivaizdžių priežasčių skiepai nuo COVID-19 sulaukė didelio dėmesio. Kai kurie ikiklinikiniai RNR platformų taikymo darbai buvo atlikti kitoms infekcijoms ir neinfekciniams sutrikimams, pvz., vėžiui, Alzheimerio ligai ir paveldimiems sutrikimams, gydyti; tačiau jokia saRNR pagrindu sukurta vakcina ar vaistas dar nėra patvirtintas žmonėms vartoti. Reikia atlikti daugiau tyrimų, susijusių su saRNR pagrindu pagamintų vakcinų naudojimu, kad būtų galima visapusiškai suprasti jų saugumą ir veiksmingumą naudojant žmonėms.

***

Nuorodos:  

1. Prasad U., 2020. COVID-19 mRNR vakcina: mokslo įvykis ir medicinos keitiklis. Mokslinis Europos. Paskelbta 29 m. gruodžio 2020 d. Prieiga internete adresu http://scientificeuropean.co.uk/medicine/covid-19-mrna-vaccine-a-milestone-in-science-and-a-game-changer-in-medicine/  

2. Bloom, K., van den Berg, F. & Arbuthnot, P. Self-ampliifying RNR vakcinos nuo infekcinių ligų. Gene Ther 28, 117–129 (2021). https://doi.org/10.1038/s41434-020-00204-y 

3. Pourseif MM et al 2022 m. Savaime amplifikuojančios mRNR vakcinos: veikimo būdas, dizainas, kūrimas ir optimizavimas. Narkotikų atradimas šiandien. 27 tomas, 11 leidimas, 2022 m. lapkričio mėn., 103341. DOI: https://doi.org/10.1016/j.drudis.2022.103341  

4. Blakney AK et al 2021 m. Savaime amplifikuojančios mRNR vakcinos kūrimo atnaujinimas. Vakcinos 2021, 9 (2), 97; https://doi.org/10.3390/vaccines9020097  

5. Anna Blakney; Naujos kartos RNR vakcinos: savaime amplifikuojanti RNR. Biochemas (Londonas), 13 m. rugpjūčio 2021 d.; 43 (4): 14–17. doi: https://doi.org/10.1042/bio_2021_142 

6. McKay, PF, Hu, K., Blakney, AK ir kt. Savaime amplifikuojančios RNR SARS-CoV-2 lipidų nanodalelių vakcinos kandidatas pelėms sukelia aukštus neutralizuojančių antikūnų titrus. Nat Commun 11, 3523 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-17409-9 

7. Akahata W. ir kt., 2022. SARS-CoV-2 savaime amplifikuojančios RNR vakcinos, išreiškiančios pritvirtintą UBR, saugumas ir imunogeniškumas: atsitiktinių imčių, aklas stebėtojo, 1 fazės tyrimas. Preprint medRxiv 2022.11.21.22281000; Paskelbta 22 m. lapkričio 2022 d. doi: https://doi.org/10.1101/2022.11.21.22281000  

8. Elliott T ir kt. (2022) Sustiprėjęs imuninis atsakas po heterologinės vakcinacijos savaime amplifikuojančiomis RNR ir mRNR vakcinomis nuo COVID-19. PLoS patologija 18(10): e1010885. Paskelbta: 4 m. spalio 2022 d. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1010885 

9. Keikha, R., Hashemi-Shahri, SM & Jebali, A. Naujų geriamųjų vakcinų, pagrįstų savaime amplifikuojančiomis RNR lipidų nandalelėmis (saRNR LNP), saRNR transfekuotomis Lactobacillus plantarum LNP ir saRNR transfekuotomis Lactobacillus plantarum SARS-CoV, įvertinimas siekiant neutralizuoti -2 alfa ir delta variantai. Sci Rep 11, 21308 (2021). Paskelbta: 29 m. spalio 2021 d. https://doi.org/10.1038/s41598-021-00830-5 

10. CDC 2022. Kaip gaminamos gripo (gripo) vakcinos. Galima internetu adresu https://www.cdc.gov/flu/prevent/how-fluvaccine-made.htm pasiekiama 18 gruodžio 2022. 

11. Chang C. ir kt., 2022. Savaime amplifikuojančios mRNR bicistroninio gripo vakcinos sukelia kryžminį reaktyvųjį imuninį atsaką pelėms ir užkerta kelią šeškų infekcijai. Molekulinės terapijos metodai ir klinikinė raida. 27 tomas, 8 m. gruodžio 2022 d., 195-205 psl. https://doi.org/10.1016/j.omtm.2022.09.013  

***