mikroRNR: naujas supratimas apie virusinių infekcijų veikimo mechanizmą ir jo reikšmę

MikroRNR arba trumpai tariant miRNR (nepainioti su mRNR arba pasiuntinio RNR) buvo aptiktos 1993 m. ir per pastaruosius du dešimtmečius buvo plačiai ištirtos dėl jų vaidmens reguliuojant genų ekspresiją. miRNR yra skirtingai ekspresuojamos įvairiose kūno ląstelėse ir audiniuose. Naujausi Belfasto Karalienės universiteto mokslininkų tyrimai atskleidė mechaninį miRNR vaidmenį imuninės sistemos reguliavime, kai kūno ląsteles užkrečia virusai. Šios išvados padės geriau suprasti ligą ir jas panaudoti kaip naujos terapijos plėtros tikslus.  

MikroRNR arba miRNR per pastaruosius du dešimtmečius išpopuliarėjo dėl savo vaidmens potranskripcijos procesuose, tokiuose kaip diferenciacija, metabolinė homeostazė, proliferacija ir apoptozė. ^(1-5). miRNR yra mažos viengyslės RNR sekos, kurios nekoduoja jokių baltymų. Jie gaunami iš didesnių pirmtakų, kurie yra dvigrandžiai RNR. Biogenezė iš miRNR prasideda ląstelės branduolyje ir apima pirminių ląstelių susidarymą miRNR nuorašus pateikė RNR polimerazė II, po to apkarpomas pirminis transkriptas, kad fermentų kompleksas atpalaiduotų pre-miRNR plaukų segtuką. Pirminis miRNR tada eksportuojamas į citoplazmą, kur jį veikia DICER (baltymų kompleksas, kuris toliau skaido pre-miRNR), taip gamindamas subrendusią vienos grandinės miRNR. Subrendusi miRNR integruojasi kaip RNR sukelto slopinimo komplekso (RISC) dalis ir sukelia potranskripcijos genų nutildymą, pritvirtindama RISC prie papildomų sričių, esančių 3' netransliuojamuose regionuose (UTR), tikslinėse mRNR. 

Istorija prasidėjo 1993 m., kai buvo atrasta miRNR in C. elegancija Lee ir jo kolegos ⁽⁶⁾. Pastebėta, kad LIN-14 baltymą sumažino kitas transkribuotas genas, vadinamas lin-4, ir šis sumažinimas buvo būtinas lervų vystymuisi C. elegancija pereinant iš L1 į L2 stadiją. Transkribuotas lin-4 sumažino LIN-14 ekspresiją dėl papildomo prisijungimo prie lin-3 4'UTR srities iRNR, su nedideliais pakeitimais iRNR lin-4 lygiai. Iš pradžių buvo manoma, kad šis reiškinys yra išskirtinis ir specifinis C. elegans, iki maždaug 2000 m., kai jie buvo aptikti kitose gyvūnų rūšyse ⁽⁷⁾. Nuo tada buvo daugybė mokslinių straipsnių, kuriuose aprašomas miRNR atradimas ir egzistavimas tiek augaluose, tiek gyvūnuose. Daugiau nei 25000 XNUMX miRNR buvo atrasti iki šiol ir daugeliui jų tikslus vaidmuo organizmo biologijoje vis dar nežinomas. 

miRNR daro poveikį po transkripcijos slopindami mRNR, prisijungdami prie jų kontroliuojamos mRNR 3' UTR komplementarių vietų. Stiprus komplementarumas skiria mRNR skaidymui, o silpnas komplementarumas nesukelia jokių mRNR lygio pokyčių, bet sukelia vertimo slopinimą. Nors pagrindinis miRNR vaidmuo yra transkripcijos represijose, retais atvejais jie taip pat veikia kaip aktyvatoriai ⁽⁸⁾. miRNR vaidina nepakeičiamą vaidmenį organizmo vystymesi reguliuojant genus ir genų produktus nuo pat embriono būsenos iki organų ir organų sistemų vystymosi. ^(9-11). Be jų vaidmens palaikant ląstelių homeostazę, miRNR taip pat buvo susijusios su įvairiomis ligomis, tokiomis kaip vėžys.miRNR veikiantys ir kaip genų aktyvatoriai, ir represoriai), neurodegeneraciniai sutrikimai ir širdies ir kraujagyslių ligos. Jų vaidmens įvairiose ligose supratimas ir išaiškinimas gali padėti atrasti naujus biologinius žymenis ir kartu taikyti naujus terapinius ligų prevencijos metodus. miRNR taip pat vaidina svarbų vaidmenį vystant ir patogenezuojant infekcijas, kurias sukelia mikroorganizmai, pvz., bakterijos ir virusai, reguliuojant imuninės sistemos genus, kad būtų sukurtas veiksmingas atsakas į ligą. Virusinių infekcijų atveju I tipo interferonai (IFN alfa ir IFN beta) išsiskiria kaip antivirusiniai citokinai, kurie savo ruožtu moduliuoja imuninę sistemą, kad sukeltų kovinį atsaką. ⁽¹²). Interferonų gamyba yra griežtai reguliuojama tiek transkripcijos, tiek transliacijos lygiu ir atlieka pagrindinį vaidmenį nustatant šeimininko antivirusinį atsaką. Tačiau virusai pakankamai išsivystė, kad apgautų ląsteles-šeimininkes, kad jos slopintų šį imuninį atsaką, suteikdamos pranašumą virusui jo replikacijai ir taip pablogindami ligos simptomus. ^{(12, 13)}. Griežta sąveikos tarp šeimininko IFN gamybos po virusinės infekcijos ir jo slopinimo infekuojančiu virusu kontrolė lemia minėto viruso sukeltos ligos mastą ir trukmę. Nors IFN gamybos ir susijusių IFN stimuliuojamų genų (ISG) transkripcijos kontrolė yra gerai žinoma ⁽¹⁴⁾, transliacijos kontrolės mechanizmas vis dar liko sunkiai suprantamas ⁽¹⁵⁾. 

Neseniai atliktas McGill universiteto (Kanada) mokslininkų tyrimas Queens universitetas, Belfastas suteikia mechaninį supratimą apie transliacijos valdymą IFN gamyba, kuri pabrėžia 4EHP baltymo vaidmenį slopinant IFN-beta gamybą ir miRNR, miR-34a dalyvavimą. 4EHP sumažina IFN gamybą, moduliuodamas miR-34a sukeltą Ifnb1 mRNR transliacijos slopinimą. Infekcija RNR virusais ir IFN beta indukcija padidina miR-34a miRNR kiekį, sukeldama neigiamą grįžtamojo ryšio reguliavimo kilpą, kuri slopina IFN beta ekspresiją per 4EHP ⁽¹⁶⁾. Šis tyrimas yra labai svarbus po dabartinės sukeltos pandemijos Covid-19 (RNR viruso sukelta infekcija), nes ji padės geriau suprasti ligą ir padės rasti naujų būdų, kaip kovoti su infekcija, moduliuojant miR-34a miRNR lygį naudojant dizainerių aktyvatorius / inhibitorius ir išbandant juos atliekant klinikinius tyrimus. jo poveikis IFN atsakui. Buvo pranešimų apie klinikinius tyrimus, kuriuose buvo naudojamas IFN beta terapija ⁽¹⁷⁾ ir šis tyrimas padės atskleisti molekulinius mechanizmus, pabrėždamas miRNR vaidmenį iš esmės reguliuojant šeimininko transliacijos mašiną, palaikant homeostatinę aplinką. 

Būsimi tokių ir kitų žinomų bei atsirandančių tyrimai ir tyrimai miRNR kartu su šių išvadų integravimu su genominiais, transkriptominiais ir (arba) proteominiais duomenimis, ne tik pagerinsime mūsų mechaninį supratimą apie ląstelių sąveiką ir ligas, bet ir sukurs naujus miRNR pagrįstos terapijos, naudojant miRNR kaip aktimirus (naudojant miRNR kaip aktyvatorius pakeičiant miRNR kurie buvo mutuoti arba ištrinti) ir antgomirai (naudojantys miRNR kaip antagonistus, kai yra nenormalus minėtos mRNR reguliavimas) vyraujančioms ir atsirandančioms žmonių ir gyvūnų ligoms.  

*** 

Nuorodos  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MikroRNR: mažos molekulės, dideli efektai, Dabartinė nuomonė apie organų transplantaciją: 2021 m. vasario mėn. – 26 tomas – 1 leidimas – 10–16 p. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambrosas V. Gyvūnų mikroRNR funkcijos. Gamta. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MikroRNR: genomika, biogenezė, mechanizmas ir funkcija. Ląstelė. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: https://10.1016/S0092-8674(04)00045-5  

4. Jansson MD ir Lund AH mikroRNR ir vėžys. Molekulinė onkologija. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MikroRNR: istorija, biogenezė ir besikeičiantis jų vaidmuo gyvūnų vystymuisi ir ligoms. Vet Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. C. elegans heterochroninis genas lin-4 koduoja mažas RNR, turinčias antisensinį komplementarumą su lin-14, Cell, 75 tomas, 5,1993 leidimas, 843, 854-0092 puslapiai, ISSN 8674-XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slackas F. et al. Sekos ir laiko išraiškos išsaugojimas tegul-7 heterochroninė reguliavimo RNR. Gamta 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y ir Steitz JA. Perėjimas nuo represijų prie aktyvinimo: mikroRNR gali reguliuoti vertimą. Mokslas  21 m. gruodžio 2007 d.: t. 318, 5858 leidimas, 1931-1934 p. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA ir kt. Dicer yra būtinas pelės vystymuisi. Nat Genet. 2003 m.; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253 

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Įvairios mikro-RNR funkcijos gyvūnų vystymuisi ir ligoms. Dev Cell. 2006 m.; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM ir kt. MikroRNR gaminantis fermentas Dicer1 yra būtinas zebražuvės vystymuisi. Nat Genet. 2003 m.; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251 

12. Haller O, Kochs G ir Weber F. Interferono atsako grandinė: patogeninių virusų indukcija ir slopinimas. Virusologija. 344 tomas, 1 leidimas, 2006 m., 119-130 puslapiai, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. I tipo interferonai sergant infekcinėmis ligomis. Nat Rev Immunol. 2015 m. vasario mėn.;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E. ir Thanos, D. (2008). Virusinė infekcija sukelia nuo NF-kappa-B priklausomas tarpchromosomines asociacijas, tarpininkaujančias monoalelinio IFN-b geno ekspresijai. 134 langelis, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Interferonų ir jų signalizacijos kelių post-transkripcijos reguliavimas. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C ir kt. mikroRNR tarpininkaujama antivirusinio imuniteto transliacinė kontrolė naudojant dangtelį surišantį baltymą 4EHP. Molecular Cell 81, 1–14, 2021 m. Paskelbta: 12 m. vasario 2021 d. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferonas-β COVID-19 gydymui: veiksmingesnis poodinis vartojimas. Mokslinis Europos. Paskelbta 12 m. vasario 2021 d. Galima rasti internete http://scientificeuropean.co.uk/interferon-β-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Žiūrėta 14 m. vasario 2021 d.  

***