Vakcinos nuo maliarijos: ar nauja DNR vakcinos technologija turės įtakos būsimam kursui?

Maliarijos vakcinos kūrimas buvo vienas didžiausių mokslo iššūkių. Neseniai PSO patvirtino vakciną nuo maliarijos „Mosquirix ^{™“ . Nors šios vakcinos veiksmingumas siekia apie 37 %, tai didelis žingsnis į priekį, nes tai pirmas kartas, kai išvystame vakciną nuo maliarijos. Tarp kitų vakcinų nuo maliarijos kandidatų,} DNR vakcinos, kuriose kaip raiškos vektorius naudojamas adenovirusas ir gali būti naudojami keli maliarijos antigenai, atrodo, turi didelį potencialą, nes naudojama technologija neseniai įrodė savo vertę „Oxford/AstraZeneca“ (ChAdOx1 nCoV-2019) vakcinos nuo COVID-19 atveju.

Vakcinos nuo maliarijos pasirodė esančios iššūkis dėl sudėtingos parazito gyvenimo istorijos, kuriai būdingi skirtingi vystymosi etapai šeimininko organizme, daugybės skirtingų baltymų raiška skirtingose ​​stadijose, sudėtinga parazito biologijos ir šeimininko imuniteto sąveika, kartu su tinkamų išteklių trūkumu ir veiksmingo pasaulinio bendradarbiavimo stoka dėl ligos paplitimo daugiausia trečiojo pasaulio šalyse.

Vis dėlto buvo atlikta keletas bandymų sukurti ir sukurti veiksmingą vakciną nuo šios baisios ligos. Visos šios vakcinos buvo klasifikuojamos kaip preeritrocitinės vakcinos , nes jose naudojamas sporozoito baltymas ir jos veikia parazitą dar prieš jam patenkant į kepenų ląsteles. Pirmoji sukurta vakcina buvo radiacija susilpninta ^Plasmodium falciparum sporozoito (PfSPZ) vakcina1 , kuri apsaugotų nuo P. falciparum infekcijos maliarija nesirgusius suaugusiuosius. Ją aštuntojo dešimtmečio viduryje sukūrė GSK ir Walterio Reedo armijos tyrimų institutas (WRAIR), tačiau ji taip ir neišvydo dienos šviesos, nes nebuvo įrodytas reikšmingas vakcinos veiksmingumas. Naujausi II fazės tyrimai, atlikti su 336 5–12 mėnesių amžiaus kūdikiais, siekiant nustatyti PfSPZ vakcinos saugumą, toleravimą, imunogeniškumą ir veiksmingumą kūdikiams, esantiems didelės maliarijos perdavimo aplinkoje vakarų Kenijoje ( NCT02687373 ) ² , taip pat parodė panašius rezultatus: nors mažiausios ir didžiausios dozės grupėse po 6 mėnesių buvo nustatytas nuo dozės priklausomas antikūnų atsako padidėjimas, T ląstelių atsakas nebuvo aptiktas visose dozių grupėse. Kadangi vakcina nebuvo veiksminga, nuspręsta šios vakcinos šioje amžiaus grupėje netaikyti.

Kita 1984 m. GSK ir WRAIR sukurta vakcina yra RTS,S vakcina, vadinama „Mosquirix ^™“ , kuri veikia sporozoito baltymą ir yra pirmoji vakcina, praėjusi 3 fazės tyrimą ^, ir pirmoji, įvertinta įprastinėse imunizacijos programose maliarijos endeminėse zonose. Šio tyrimo rezultatai rodo, kad tarp 5–17 mėnesių amžiaus vaikų, gavusių 4 RTS,S vakcinos dozes, veiksmingumas nuo maliarijos per 4 stebėjimo metus buvo 36 %. RTS,S sudėtyje yra R, kuris reiškia centrinį pasikartojantį regioną, vieną labai konservatyvų tandeminį pasikartojantį tetrapeptidą NANP, o T reiškia T limfocitų epitopus Th2R ir Th3R. Sujungtas RT peptidas yra genetiškai sujungtas su hepatito B paviršiaus antigeno (HBsAg) N-galu, „S“ (paviršiaus) regionu. Tada šis RTS yra koekspresuojamas mielių ląstelėse, kad susidarytų į virusą panašios dalelės, kurių paviršiuje yra ir sporozoito baltymas (R pasikartojantis regionas su T), ir S. Antroji „S“ dalis ekspresuojama kaip nesukondensuotas HBsAg, kuris savaime susilieja su RTS komponentu, todėl šis fragmentas vadinamas RTS,S.

Kita sukurta vakcina nuo maliarijos yra DNR -Ad vakcina, kurioje žmogaus adenovirusas naudojamas sporozoito baltymui ir antigenui (viršūninės membranos antigenui 1) ⁴ ekspresuoti . 2 fazės tyrimai buvo atlikti su 82 dalyviais 1-2 fazės nerandomizuotame atvirame tyrime, skirtame įvertinti šios vakcinos saugumą, imunogeniškumą ir veiksmingumą sveikiems maliarija nesirgusiems suaugusiesiems JAV. Didžiausias sterilus imunitetas nuo maliarijos , pasiektas po imunizacijos šia adenoviruso pagrindu pagaminta vakcina, buvo 27 %.

Kitame tyrime žmogaus adenovirusas buvo pakeistas į šimpanzės adenovirusą, o kitas antigenas – TRAP (su trombospondinu susijęs adhezinis baltymas) – buvo sujungtas su sporozoito baltymu ir apikalinės membranos antigenu, siekiant sustiprinti apsaugą5 ^. Vakcinos atsakas į šią trijų antigenų subvienetų vakciną buvo 25 %, palyginti su –2 % dviejų subvienetų vakcinoje.

Minėti tyrimai rodo, kad DNR adenoviruso pagrindu sukurtos daugiasubvienetinės vakcinos gali suteikti geresnę apsaugą (kaip minėta aukščiau), ir tai matyti iš tyrimo, parodyto su neseniai sukurta „Oxford/AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-2019“ vakcina nuo COVID-19, kurioje genetiškai modifikuotas adenovirusas naudojamas kaip vektorius, skirtas smailiojo baltymo, kaip antigeno, ekspresijai. Ši technologija gali būti panaudota norint išreikšti kelis baltymų taikinius, nukreiptus į maliarinį parazitą prieš jam užkrečiant kepenų ląsteles. Dabartinė PSO patvirtinta vakcina naudoja kitokią technologiją. Tačiau laikas parodys, kada gausime veiksmingą maliarijos vakciną, kuri galėtų pasirūpinti Afrikos ir Pietų Azijos šalių ligos našta ir leisti pasauliui įveikti šią mirtiną ligą.

*** 

Nuorodos :

1. Clyde'as DF, Most H, McCarthy VC, Vanderberg JP. Žmogaus imunizacija nuo sporozito sukeltos falciparum maliarijos. Am J Med Sci. 1973;266(3):169–77. Epub 1973/09/01. PubMed PMID: 4583408. DOI: https://doi.org/10.1097/00000441-197309000-00002 

2. Oneko, M., Steinhardt, LC, Yego, R. et al. PfSPZ vakcinos nuo maliarijos saugumas, imunogeniškumas ir veiksmingumas kūdikiams Vakarų Kenijoje: dvigubai aklas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas 2 fazės tyrimas. Nat Med 27, 1636-1645 (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01470-y 

3. Laurens M., 2019. RTS,S/AS01 vakcina (Mosquirix™): apžvalga. Žmogus Vakcinos ir imunoterapiniai vaistai. 16 tomas, 2020 m. – 3 leidimas. Paskelbta internete: 22 m. spalio 2019 d. DOI: https://doi.org/10.1080/21645515.2019.1669415 

4. Chuang I., Sedegah M. ir kt., 2013 m. DNR Prime / Adenovirus Boost maliarijos vakcinos kodavimas p falciparum CSP ir AMA1 sukelia sterilią apsaugą, susijusią su ląstelių sukeltu imunitetu. PLOS vienas. Paskelbta: 14 m. vasario 2013 d. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0055571 

5. Sklar M., Maiolatesi, S. ir kt., 2021. Trijų antigenų Plasmodium falciparum DNR prime – Adenovirus boost maliarijos vakcinos režimas yra pranašesnis už dviejų antigenų režimą ir apsaugo nuo kontroliuojamos žmogaus maliarijos infekcijos sveikus, maliarija nesirgusius suaugusius žmones. PLOS One. Paskelbta: 8 m. rugsėjo 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0256980 

***