Virusiniai baltymai yra įvedami kaip antigenas vakcinos pavidalu, o organizmo imuninė sistema formuoja antikūnus prieš nurodytą antigeną, taip užtikrindama apsaugą nuo bet kokios būsimos infekcijos. Įdomu tai, kad tai pirmas kartas žmonijos istorijoje, kai pati atitinkama mRNR yra suleidžiama kaip vakcina, kuri naudoja ląstelių mechanizmą antigeno / baltymo ekspresijai / vertimui. Tai efektyviai paverčia organizmo ląsteles į gamyklą, gaminančią antigeną, kuris savo ruožtu suteikia aktyvumo imunitetas gaminant antikūnus. Klinikinių tyrimų su žmonėmis metu buvo nustatyta, kad šios mRNR vakcinos yra saugios ir veiksmingos. O dabar COVID-19 iRNR vakcina BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) žmonėms suleidžiama pagal protokolą. Kaip pirmoji tinkamai patvirtinta mRNR vakcina, tai yra mokslo etapas, pradėjęs naują erą medicina ir vaistų pristatymas. Tai netrukus gali būti pritaikyta iRNR vėžio gydymo technologijas, vakcinų nuo kitų ligų asortimentą, o tai ateityje gali keisti medicinos praktiką ir apskritai formuoti farmacijos pramonę.
Jei baltymas reikalingas ląstelėje, norint gydyti ligą arba veikti kaip antigenas aktyviam imunitetui sukurti, tą baltymą reikia saugiai pristatyti į ląstelę nepažeistoje formoje. Tai vis dar yra įkalnė užduotis. Ar baltymas gali būti išreikštas tiesiai į ląstelę, suleidžiant atitinkamą nukleino rūgštį (DNR arba RNR), kuri vėliau ekspresijai naudoja ląstelių mechanizmą?
Grupė tyrėjų sumanė idėją apie nukleino rūgštimi koduotą vaistą ir pirmą kartą 1990 metais įrodė, kad tiesioginė injekcija iRNR patekimas į pelių raumenis paskatino užkoduoto baltymo ekspresiją raumenų ląstelėse(1). Tai atvėrė genų terapijos, taip pat genų vakcinų, galimybę. Šis vystymasis buvo laikomas žlugdančia technologija, pagal kurią bus vertinamos būsimos vakcinų technologijos (2).
Mąstymo procesas greitai perėjo nuo „genų pagrįsto“ prieiRNRpagrįstas informacijos perdavimas, nes mRNR, palyginti su DNR kadangi mRNR nei integruojasi į genomą (taigi ir nėra žalingos genomo integracijos), nei kartojasi. Jame yra tik elementai, tiesiogiai reikalingi baltymo ekspresijai. Rekombinacija tarp vienos grandinės RNR yra reta. Be to, per kelias dienas jis suyra ląstelėse. Dėl šių savybių mRNR labiau tinka kaip saugi ir trumpalaikė informaciją nešanti molekulė, kuri veiktų kaip genų pagrindu sukurtos vakcinos kūrimo vektorius. (3). Tobulėjant technologijoms, ypač susijusioms su inžinerijos būdu sukurtų mRNR su tinkamais kodais, kurie galėtų būti pristatyti į ląsteles baltymų ekspresijai, sintezė, taikymo sritis dar labiau išsiplėtė. vakcinos terapiniams vaistams. MRNR naudojimas sulaukė dėmesio kaip vaistų klasė, kurią galima pritaikyti vėžio imunoterapijos, infekcinių ligų vakcinų, pluripotentinių kamieninių ląstelių indukcijai mRNR pagrindu, dizainerių nukleazių pristatymui genomo inžinerijai ir kt. (4).
Atsiradimas mRNR pagrindu pagamintos vakcinos o terapiją dar labiau papildė ikiklinikinių tyrimų rezultatai. Nustatyta, kad šios vakcinos sukelia stiprų imuninį atsaką prieš infekcinių ligų taikinius gripo viruso, Zikos viruso, pasiutligės viruso ir kitų gyvūnų modeliuose. Daug žadančių rezultatų taip pat buvo pastebėta naudojant mRNR klinikiniuose vėžio tyrimuose (5). Suprasdamos komercinį technologijos potencialą, pramonės įmonės investavo į MRNR pagrindu pagamintas vakcinas ir vaistus į mokslinius tyrimus ir plėtrą. Pavyzdžiui, iki 2018 m. „Moderna Inc.“ jau galėjo investuoti daugiau nei milijardą dolerių, o dar kelerius metus nuo bet kurio parduodamo produkto (6). Nepaisant suderintų pastangų mRNR naudoti kaip terapinį būdą infekcinių ligų vakcinose, vėžio imunoterapijoje, genetinių ligų gydymui ir baltymų pakaitinei terapijai, mRNR technologijos taikymas buvo apribotas dėl jos nestabilumo ir polinkio skaidytis nukleazėmis. Cheminis mRNR modifikavimas šiek tiek padėjo, tačiau intracelulinis patekimas vis tiek buvo kliūtis, nors mRNR tiekti naudojamos lipidų pagrindu pagamintos nanodalelės. (7).
Tikras postūmis į mRNR technologijos pažangą terapinėms medicinoms atėjo, mandagumo dėka, apgailėtina situacija, kurią sukūrė pasaulis. Covid-19 pandemija. Saugios ir veiksmingos vakcinos nuo SARS-CoV-2 sukūrimas tapo svarbiausiu visų prioritetu. Buvo atliktas didelio masto daugiacentrinis klinikinis tyrimas, siekiant nustatyti COVID-19 mRNR vakcinos BNT162b2 (Pfizer/BioNTech) saugumą ir veiksmingumą. Bandymas prasidėjo 10 m. sausio 2020 d. Po maždaug vienuolikos mėnesių kruopštaus darbo klinikinio tyrimo duomenys įrodė, kad nuo COVID-19 galima išvengti vakcinacijos naudojant BNT162b2. Tai įrodė koncepciją, kad mRNR pagrindu sukurta vakcina gali apsaugoti nuo infekcijų. Pandemijos sukeltas precedento neturintis iššūkis padėjo įrodyti, kad mRNR pagrindu pagaminta vakcina gali būti sukurta greitai, jei bus pakankamai išteklių (8). „Moderna“ mRNR vakcina praėjusį mėnesį taip pat gavo FDA leidimą naudoti neatidėliotinais atvejais.
Tiek COVID-19 mRNR vakcinos ty BNT162b2 iš Pfizer/BioNTech ir Moderna's mRNR-1273 dabar yra naudojami žmonėms vakcinuoti pagal nacionalinius vakcinos skyrimo protokolus (9).
Dviejų sėkmė Covid-19 mRNR (Pfizer/BioNTech BNT162b2 ir Moderna mRNA-1273) vakcinų klinikiniai tyrimai ir vėlesnis jų patvirtinimas naudoti yra svarbus mokslo ir medicinos etapas. Tai buvo iki šiol neįrodyta, didelio potencialo medicinos technologija, kurios mokslo bendruomenė ir farmacijos pramonė siekia beveik tris dešimtmečius. (10).
Naujas entuziazmas, kilęs po šios sėkmės, po pandemijos neabejotinai sukaups energijos, o mRNR terapija ir toliau taps žlugdančia technologija, pradėsiančia naują erą medicinoje ir vaistų tiekimo moksle.
***
Nuorodos
- Wolff, JA ir kt., 1990. Tiesioginis genų perkėlimas į pelės raumenis in vivo. Science 247, 1465–1468 (1990). DOI: https://doi.org/10.1126/science.1690918
- Kaslow DC. Galima skiepų kūrimo technologija: genų pagrindu sukurtos vakcinos ir jų taikymas infekcinėms ligoms gydyti. Trans R Soc Trop Med Hyg 2004; 98:593 – 601; http://dx.doi.org/10.1016/j.trstmh.2004.03.007
- Schlake, T., Thess A. ir kt., 2012. MRNR vakcinų technologijų kūrimas. RNR biologija. 2012 m. lapkričio 1 d.; 9(11): 1319 1330. DOI: https://doi.org/10.4161/rna.22269
- Sahin, U., Karikó, K. & Türeci, Ö. mRNR pagrindu sukurta terapija – naujos vaistų klasės kūrimas. Nature Review Drug Discovery 13, 759–780 (2014). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd4278
- Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. ir kt., 2018. mRNR vakcinos — nauja vakcinacijos era. Nature Review Drug Discovery 17, 261–279 (2018). DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243
- Cross R., 2018. Ar mRNR gali sutrikdyti vaistų pramonę? Paskelbta 3 m. rugsėjo 2018 d. Chemijos ir inžinerijos naujienos, 96 tomas, 35 leidimas. https://cen.acs.org/business/start-ups/mRNA-disrupt-drug-industry/96/i35 Prieiga 27 m. gruodžio 2020 d.
- Wadhwa A., Aljabbari A. ir kt., 2020 m. RNR pagrįstų vakcinų pristatymo galimybės ir iššūkiai. Paskelbta: 28 m. sausio 2020 d. Farmacija 2020, 12(2), 102; DOI: https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12020102
- Polack F., Thomas S. ir kt., 2020. BNT162b2 mRNR Covid-19 vakcinos sauga ir veiksmingumas. Naujosios Anglijos medicinos žurnalas. Paskelbta 10 m. gruodžio 2020 d. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2034577
- Visuomenės sveikata Anglijoje, 2020 m. Rekomendacijos – Nacionalinis COVID-19 mRNR vakcinos BNT162b2 protokolas (Pfizer / BioNTech). Paskelbta 18 m. gruodžio 2020 d. Paskutinį kartą atnaujinta 22 m. gruodžio 2020 d. Prieiga internete adresu https://www.gov.uk/government/publications/national-protocol-for-covid-19-mrna-vaccine-bnt162b2-pfizerbiontech Prieiga 28 m. gruodžio 2020 d.
- Servick K., 2020. Kitas mRNR iššūkis: ar jis veiks kaip vaistas? Mokslas. Paskelbta 18 m. gruodžio 2020 d.: t. 370, 6523 laida, 1388-1389 p. DOI: https://doi.org/10.1126/science.370.6523.1388 Prieinama internete adresu https://science.sciencemag.org/content/370/6523/1388/tab-article-info
***
