Naujo žmogaus baltymo, veikiančio kaip RNR ligazė, atradimas: pirmasis pranešimas apie tokį baltymą aukštesniuose eukariotuose 

RNR ligazės vaidina svarbų vaidmenį atkuriant RNR, taip išsaugodamos RNR vientisumą. Bet koks RNR taisymo gedimas žmonės atrodo, kad tai susiję su tokiomis ligomis kaip neurodegeneracija ir vėžys. Romano atradimas žmogaus baltymų (C12orf29 12 chromosomoje), kaip RNR ligazė, turi reikšmės kuriant naujus tokių ligų gydymo būdus. Tyrėjai pasiūlė tai pavadinti baltymų kaip Homo sapiens RNR ligazė (HsRnl).  

Ligazė yra an fermentas kuris katalizuoja dviejų nukleorūgščių molekulių sujungimą arba ligavimą paprastai hidrolizės būdu. Pavyzdžiui, DNR ligazė palengvina prisijungimą DNR katalizuoja fosfodiesterio jungties susidarymą ir taip vaidina pagrindinį vaidmenį išlaikant genomo vientisumą DNR replikacijos, rekombinacijos ir taisymo proceso metu per visą organizmo gyvavimo laikotarpį. Panašiai, RNR ligazė katalizuoja fosfodiesterio jungčių susidarymą tarp 3′-OH ir 5′-P grupių RNR molekules. Todėl jis vaidina pagrindinį vaidmenį RNR ląstelių tinkamumo taisymas ir palaikymas.  

Šios atradimas C12orf29 įvyko nustatant AMPiluotą (adenozino monofosforiluotą) baltymai naudojant cheminės proteomikos metodą¹. AMPilinimas apima kovalentinį AMP prijungimą prie baltymų šoninės grandinės per fosfodiesterio ryšius, kuriose ATP veikia kaip kosubstratas. The baltymų yra 37 kDa dydžio ir susideda iš 325 aminorūgščių. Keista, kad jis yra labai išsaugotas aukštesniuose eukariotai bet nėra apatinėje eukariotai tokių kaip mielės. Funkcinė analizė parodė, kad jis turi 5'-3' RNR ligazės aktyvumas. Mutacijų analizė atskleidė, kad tam tikrų likučių, susijusių su D59N, R77L, E123D ir K263N mutacijomis, pokyčiai buvo nustatyti pacientams, atitinkamai sergantiems stemplės plokščiųjų ląstelių karcinoma, glioblastoma, lėtine limfocitine leukemija ir kiaušidžių serozine cistadenokarcinoma. Visos aukščiau nurodytos 3 mutacijos, išskyrus E123D, sukelia sutrikimus RNR ligavimas. 

Išmušti iš C12orf29 HEK293 (žmogaus embrioninių inkstų) ląstelės sukelia ląstelių pažeidžiamumą reaktyviosioms deguonies rūšims, o tai rodo, kad tai baltymų vaidina svarbų vaidmenį taisant pažeistą vietą RNR kurią sukelia reaktyviųjų deguonies rūšių susidarymas¹. Šio romano identifikavimas baltymų, pavadintas HsRnl (Homo sapiens RNR ligazė), turi keletą pasekmių kuriant naujus gydymo metodus, kaip sutrikimą RNR remontuoti žmonės yra susijęs su kelių ligų, tokių kaip neurodegeneracija ir, atsiradimu atšauktir^{2, 3}. 

*** 

Nuorodos: 

1. Yuan Y. ir kt., 2022. A žmogaus RNR ligazė, kuri veikia per auto- ir RNR-AMPilinimas. bioRxiv išankstinis spausdinimas. Paskelbta 19 m. rugpjūčio 2022 d. DOI: https://doi.org/10.1101/2022.07.18.500566 

2. Burroughs AM & Aravind L. RNR žala biologiniuose konfliktuose ir atsako įvairovė RNR remonto sistemos. Nucleic Acids Res. 44, 8525-8555 (2016). https://doi.org/10.1093/nar/gkw722  

3. Yan, LL & Zahner, HS Kaip ląstelės susidoroja su RNR žala ir jos pasekmės? J. Biol. Chem. 294, 15158-15171 (2019). DOI: https://doi.org/10.1074/jbc.REV119.006513  

***