Molnupiraviras: žaidimą keičiančios geriamosios tabletės COVID-19 gydymui

Molnupiraviras, citidino nukleozido analogas, vaistas, kuris parodė puikų geriamąjį biologinį prieinamumą ir daug žadančius rezultatus 1 ir 2 fazės tyrimuose, gali pasirodyti kaip stebuklinga kulka, veikianti kaip antivirusinis agentas prieš SARS-CoV2 žmonėms. Pagrindiniai molnupiraviro pranašumai, palyginti su esamais injekciniais antivirusiniais vaistais, yra tai, kad jis gali būti vartojamas per burną ir, atlikus ikiklinikinius tyrimus su šeškais, jis pašalina SARS-CoV2 virusą per 24 valandas..

COVID-19 pandemija visame pasaulyje pasirodo esanti apgaulinga ir nenuspėjama. Nors tokios šalys, kaip Jungtinė Karalystė, pamažu vėl atidaro veiklą ir mažina karantinas dėl gerokai sumažėjusio paplitimo atvejų, šalia esančios Prancūzija susiduria su trečiąja banga, o tokios šalys kaip Indija šiuo metu susiduria su blogiausiu pandemijos etapu, nepaisant visų pasirengimo ir gebėjimų stiprinimo praeityje. vieneri metai. Nors buvo išbandytos kelios terapinės priemonės prieš COVID-19, pavyzdžiui, deksametazono ir antivirusinių vaistų, tokių kaip favipraviras ir remdesiviras, naudojimas kovai su liga, vis dar ieškoma veiksmingo gydymo 239 kuriamais antivirusiniais junginiais. skirti įvairioms viruso gyvavimo ciklo fazėms¹. Be to, bandomi kiti būdai, kaip užkirsti kelią viruso patekimui į ląsteles, trukdant jo prisijungimui prie šeimininko ląstelės. Tai daroma kuriant baltymus, kurie jungiasi prie viruso smailių baltymų, taip užkertant kelią jo sąveikai su virusu AKF 2 receptorius ant ląstelės-šeimininkės arba besivystančių AKF 2 receptorių jaukų, kurie jungiasi prie viruso smaigalio baltymo ir slopina jo patekimą į šeimininką.  

Keletas kitų vaistų buvo sukurti taip, kad būtų nukreipti į viruso baltymus, kurie susidaro, kai virusas patenka į šeimininko ląstelę, perima ląstelės mechanizmą ir pradeda gaminti savo baltymus, kad toliau naudotų juos genomo replikacijai ir galiausiai gaminant daugiau viruso dalelių. Iš kelių baltymų pagrindinis baltymų taikinys yra priklausomas nuo RNR RNR polimeraie (RdRp), kuris kopijuoja RNR. Mokslininkai panaudojo keletą nukleozidų ir nukleotidų analogų, kad apgautų RdRp, kad jie įtrauktų juos į viruso RNR, kuri galiausiai užstringa RdRp ir sustabdo viruso replikaciją. Buvo naudojami keli tokie analogai, tokie kaip favipiraviras ir triazavirinas, kurie iš pradžių buvo skirti kovai su gripo virusais; ribavirinas, vartojamas kvėpavimo takų sincitiniam virusui ir hepatitui C gydyti; galidesiviras, skirtas blokuoti Ebolos, Zikos ir geltonosios karštinės virusų replikaciją; ir remdesivir, iš pradžių vartotas prieš Ebolos virusą. 

Nors skiepijimas suteikia vilčių sumažinti ligos sunkumą užsikrėtus, ji vis tiek neužkerta kelio infekcijai plisti. Žmonės vis tiek gali užsikrėsti net ir po veiksmingos imunizacijos, o tai yra pakankamai gera priežastis paspartinti antivirusinių medžiagų paiešką.¹, tiek plataus spektro, tiek specifinių (tik taip, kaip turime antibiotikų nuo bakterijų arsenalą). Neseniai paminėtas vaistas Molnupiraviras, citidino nukleozido analogas, kuris gali būti vartojamas per burną ir, kaip įrodyta, kovoja su koronaviruso infekcija. Denisonas ir jo kolegos pranešė, kad molnupiraviras sumažino daugelio koronavirusų, įskaitant SARS-CoV-2, replikaciją pelėms.². Įrodyta, kad pelėms, kurioms buvo sukurtas žmogaus plaučių audinys, viruso replikacija sumažėja 100,000 XNUMX kartų.³. Molnupiraviras šeškams ne tik sumažino simptomus, bet ir per 24 valandas nulinis viruso perdavimas⁴. Šio tyrimo autoriai teigia, kad tai pirmasis geriamojo vaisto, kuris greitai blokuoja SARS-CoV-2 perdavimą, demonstravimas. Ypač svarbu buvo tai, kad gydymas molnupiraviru užkirto kelią viruso perdavimui neapdorotiems tiesioginiams kontaktams, nepaisant ilgalaikio tiesioginio šaltinio ir kontakto su gyvūnais buvimo arti. Šis pilnas blokas gali padėti užkirsti kelią sėkmingam ligos plitimui SARS-CoV-2 virusas. Kituose ikiklinikiniuose tyrimuose su žiurkėnais molnupiraviras kartu su favipiraviru parodė bendrą poveikį virusų kiekiui mažinti, o ne gydymas vien molnupiraviru ir favipiraviru.⁵.  

Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas pirmasis tyrimas, skirtas įvertinti molnupiraviro saugumą, toleravimą ir farmakokinetiką sveikiems savanoriams iš viso 130 tiriamųjų, parodė, kad molnupiraviras buvo gerai toleruojamas ir reikšmingo poveikio nebuvo. nepageidaujami reiškiniai^6,7. Remiantis šiais duomenimis, buvo atliktas 2 fazės tyrimas, kuriame dalyvavo 202 ligoniai, kurie nebuvo hospitalizuoti ir parodė greitesnį infekcinio viruso sumažėjimą tarp asmenų, kuriems anksti susirgo. Covid-19 gydyti molnupiraviru. Šie rezultatai yra daug žadantys ir, jei juos patvirtina papildomi 2/3 fazės tyrimai⁸ kurie tebevyksta, o pradėti 3 fazės tyrimai gali turėti svarbių pasekmių gydant ir užkertant kelią SARS-CoV-2 virusui, kuris toliau plinta ir vystosi daugumoje pasaulio šalių. Jei pirmiau minėtų tyrimų metu molnupiraviras parodys daug žadančius rezultatus, jo gamybai dideliais kiekiais pateisintų didelio masto ir veiksmingi gamybos metodai. Naujausi Jamison ir jo kolegų tyrimai aprašė nechromatografinį fermentinį dviejų etapų molnupiraviro gamybos iš citidino procesą. Pirmasis etapas apima fermentinį acilinimą, po kurio seka transamininimas, kad gautų galutinį vaisto produktą.⁹. Tai bus ypač naudinga plečiant narkotikų produktą komerciniam naudojimui, siekiant sukurti ekonomiškai efektyvų procesą, kad nukentėjusioms šalims, ypač besivystančioms ir nepakankamai išsivysčiusioms šalims, būtų prieinami vaistai už prieinamą kainą. 

***

Nuorodos  

1. Servisas R., 2021. Kvietimas į ginklą. Mokslas.  12 m. kovo 2021 d.: t. 371, 6534 laida, 1092-1095 p. DOI: https://doi.org/10.1126/science.371.6534.1092 

2. Sheahan TP, Sims AC, Zhou S, Graham RL ir kt. Geriamasis biologiškai prieinamas plataus spektro antivirusinis vaistas slopina SARS-CoV-2 žmogaus kvėpavimo takų epitelio ląstelių kultūrose ir daugybę koronavirusų pelėms. Mokslo vertimas Vaistas. 29 2020 m. balandžio mėn.: t. 12, 541 leidimas, eabb5883. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abb5883  

3. Wahl, A., Gralinski, LE, Johnson, CE et al. SARS-CoV-2 infekcija veiksmingai gydoma ir užkertamas kelias EIDD-2801. Gamta 591, 451-457 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03312-w 

4. Cox, RM, Wolf, JD ir Plemper, RK Terapiniu būdu vartojamas ribonukleozido analogas MK-4482/EIDD-2801 blokuoja SARS-CoV-2 perdavimą šeškams. Šalis Microbiol 6, 11-18 (2021). https://doi.org/10.1038/s41564-020-00835-2  

5. Abdelnabi R., Foo C. ir kt., 2021. Kombinuotas gydymas molnupiraviru ir favipiraviru labai sustiprina SARS-CoV2 žiurkėnų infekcijos modelio veiksmingumą, nes viruso genome dažniau pasitaiko mutacijų. Išankstinis spausdinimas. BioRxiv. Paskelbta 01 m. kovo 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1101/2020.12.10.419242 

6. Dailininkas W., Holmanas W., et al 2021 m. Molnupiraviro, naujo plataus spektro geriamojo antivirusinio preparato, veikiančio prieš SARS-CoV-2, sauga, toleravimas ir farmakokinetika. Antimikrobinės medžiagos ir chemoterapija. Paskelbta internete 19 m. balandžio 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

7. ClinicalTrial.gov 2021. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, pirmasis žmogaus tyrimas, skirtas įvertinti EIDD-2801 saugumą, toleravimą ir farmakokinetiką po geriamojo vartojimo sveikiems savanoriams. Rėmėjas: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikatorius: NCT04392219. Galima internetu adresu https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Žiūrėta 20 m. balandžio 2021 d.  

8. ClinicalTrial.gov, 2021 m.. 2/3 fazės atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas, dvigubai aklas klinikinis tyrimas, skirtas MK-4482 veiksmingumui, saugumui ir farmakokinetikai įvertinti COVID-19 negydytų suaugusiųjų organizme. Rėmėjas: Merck Sharp & Dohme Corp. ClinicalTrials.gov Identifikatorius: NCT04575597. Galima internetu adresu https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=Molnupiravir&cond=Covid19&draw=2&rank=2 . Pasiekta 05 gegužė 2021. 

9. Ahlqvistas G., McGeough C., et al 2021 m. Pažanga siekiant didelio masto molnupiraviro (MK-4482, EIDD-2801) sintezės iš citidino. ACS Omega 2021, 6, 15, 10396–10402. Paskelbimo data: 8 m. balandžio 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1021/acsomega.1c00772 

***