Ar Merck Molnupiraviras ir Pfizer Paxlovid, du nauji antivirusiniai vaistai nuo COVID-19, galėtų paspartinti pandemijos pabaigą?

Molnupiraviras, pirmasis pasaulyje geriamasis preparatas narkotikas (patvirtintas MHRA, JK) prieš COVID-19 kartu su būsimais vaistais, tokiais kaip Paxlovid ir nuolatinis vakcinavimas, sužadino viltis, kad COVID-19 pandemija netrukus gali baigtis ir gyvenimas grįš į normalų gyvenimą. Molnupiraviras (Lagevrio) yra plataus spektro vaistas, dėl savo veikimo mechanizmo veiksmingas prieš daugybę koronavirusų, įskaitant LOJ (susirūpinimą keliančius variantus). Pagrindiniai šių geriamųjų vaistų pranašumai yra tai, kad jie sumažina intensyviosios terapijos išlaidas ligoninėje (nes jie gali būti vartojami per burną ne ligoninėje), todėl sumažėja sveikatos priežiūros sistemos ir išteklių našta, sustabdomas klinikinis ligos progresavimas iki sunkumo. vartojami laiku (per penkias dienas nuo ligos pradžios) ir užkertant kelią mirčiai, ir yra veiksmingi prieš įvairius koronavirusus, įskaitant LOJ. 

COVID-19 pandemija nuo 5 m. kovo nusinešė daugiau nei 2020 milijonus gyvybių, o visame pasaulyje užsikrėtė daugiau nei 252 milijonais atvejų, ir tai užkėlė precedento neturinčią finansinę ir ekonominę naštą.  

Neatidėliotinos vakcinų autorizacijos įvedimas kartu su itin dideliu potraukiu skiepytis žymiai sumažino mirtingumą iki maždaug 10 % to, kas buvo pastebėta prieš vakcinaciją. Tačiau panašu, kad pandemija niekur nesibaigė, kaip matyti iš I lentelėje nurodytų duomenų.  

I lentelė. Dabartinė mirtingumo būklė ir naujų COVID-19 atvejų skaičius, palyginti su paskiepytais gyventojais 

Tiesą sakant, kai kurios šalys šiuo metu jaučia trečiosios bangos siautėjimą. COVID-19 atvejų visoje Europoje pasiekė rekordinį lygį, todėl regionas tapo pandemijos epicentru. Per pastarąsias kelias savaites Europoje ir Centrinėje Azijoje COVID-6 atvejų skaičius išaugo atitinkamai 12% ir 19%. Per pastarąjį mėnesį regione naujų COVID-55 atvejų padaugėjo daugiau nei 19 %, o tai sudaro 59 % visų atvejų pasaulyje ir 48 % praneštų mirčių.¹ Situacija Vidurio ir Rytų Europos šalyse, tokiose kaip Rumunija, Bulgarija, Ukraina ir kt., yra dar sudėtingesnė dėl mažo skiepijimų, palyginti su Vakarų Europa.  

Padėtis JAV toli gražu nėra patenkinama. Kinijoje žiniasklaida praneša apie Pekino aptvėrimą kaip atsargumo priemonę nuo protrūkių keliose šalies provincijose. Nepaisant pasiekto skiepijimo lygio, jei šios dabartinės tendencijos yra kokie nors požymis, neatrodo, kad būtų garantijų, kad likę pasaulio regionai nesusidurs su situacija, panašia į tą, kurią šiuo metu matome Europoje ir Centrinėje Azijoje. artimiausioje numatomoje ateityje. 

Atsižvelgiant į tai, neseniai paskelbti vilčių teikiantys dviejų naujų antivirusinių tablečių (Merck's Molnupiraviro ir Pfizer's Paxlovid) nuo COVID-19 klinikinių tyrimų rezultatai ir vėlesnis greitas Molnupiraviro patvirtinimas JK įgyja svarbą kaip nauja geriamoji antroji linija. apsauga (po vakcinacijos) neseniai diagnozuotiems atvejams nuo ligos simptomų progresavimo, taip užkertant kelią būtinybei hospitalizuoti ar net mirti.  

Dabartiniai kovos su pandemija metodai  

Koronavirusai pasižymi nepaprastai dideliu klaidų kiekiu replikacijos metu (dėl jų polimerazių korektūros nukleazės aktyvumo trūkumo), kurios lieka nepataisytos ir kaupiasi, kad veiktų kaip variacijos šaltinis. Kuo daugiau perdavimo, tuo daugiau replikacijos klaidų ir daugiau besikaupiančių genomo mutacijų, dėl kurių atsiranda naujų variantų. Taigi socialiniai apribojimai, ribojantys perdavimą, yra svarbūs naujų atvejų prevencijai ir naujų variantų evoliucijos prevencijai. Iki šiol vakcinacija buvo daug žadanti užkertant kelią ligos simptomams ir progresavimui iki sunkmečio, dėl kurio reikia hospitalizuoti. Šalyse, kuriose vakcinacijos lygis yra aukštas, pvz., JK, mirtingumas sumažėja iki maždaug 10 %, palyginti su ankstesnėmis bangomis. Tačiau nemažai žmonių yra hospitalizuoti.  

Lengvais ir sunkiais atvejais buvo išbandyti įvairūs metodai. Vidutiniškai sunkiais atvejais reikalingas deguonies palaikymas, o sunkiais atvejais reikia intensyvios priežiūros intubuoti. Nustatyta, kad deksametazonas yra ekonomiškiausias sunkiais hospitalizacijos atvejais. Atrodo, kad antivirusinis vaistas remdesivir yra veiksmingas, bet brangus, todėl mažai tikėtina, kad tai bus ekonomiškas COVID-19 gydymas.².  

II lentelė. Vaistų nuo COVID-19 klasifikacija pagal veikimo mechanizmą

Antivirusiniai vaistai nuo COVID-19 skirstomi į tris grupes (žr. aukščiau esančios II lentelės 1 punktą). Pirmąją grupę sudaro vaistai, tokie kaip Umifenoviras (šiuo metu vartojamas gripui gydyti Rusijoje ir Kinijoje), kurie slopina viruso patekimą į žmogaus ląsteles, o antrąją grupę sudaro viruso RNR inhibitoriai, tokie kaip Remdesivir, Favipiravir ir Molnupiraviras, veikiantys kaip konkurencingi nukleozidų analogai. sukelti daugybę nejutiminių mutacijų (RNR mutagenezės), taip trukdydami viruso replikacijai. Trečioji grupė yra virusinės proteazės inhibitoriai, tokie kaip lopinaviras/ritonaviras, PF-07321332 ir PF-07304814, kurie blokuoja viruso proteazės fermentą, taip neleidžiant virusams gaminti naujų virusų ir taip sumažinti virusų kiekį.  

Nepaisant kelių ankstesnių gripo epidemijų epizodų ir dviejų neseniai įvykusių koronaviruso protrūkių (2003 m. protrūkis Kinijoje, siejamas su SARS-CoV ir 2012 m. MERS protrūkiu), dienos šviesą išvydo tik vienas antivirusinis vaistas (Remdesivir) ir gali būti padėti esant dabartinei pandemijai, nors iš pradžių ji buvo sukurta hepatitui C ir Ebolai gydyti. Remdesivir buvo naudingas gydant COVID-19 pacientus, turinčius sunkių simptomų ligoninėse, tačiau yra labai brangus, todėl nėra įperkamo ir ekonomiškai efektyvaus gydymo. 

Valandos poreikis – vaistai, galintys sustabdyti naujų COVID-19 atvejų klinikinį progresavimą nuo simptomų nebuvimo iki lengvo iki vidutinio ar sunkaus, taip sumažinant hospitalizacijos poreikį ir užkertant kelią su COVID susijusioms mirtims.  

Molnupiraviras ir PF-07321332, du antivirusiniai vaistai, yra perspektyvūs sustabdyti klinikinį besimptomių ar lengvų atvejų progresavimą  

Koronavirusai naudoja nuo RNR priklausomą RNR polimerazę (RdRp) savo RNR genomo replikacijai ir transkripcijai, todėl RdRp yra svarbus antivirusinių vaistų nuo koronavirusų taikinys.⁴.  

Molnupiraviras, virusinės RNR polimerazės inhibitorius, konkurencingas nukleozido analogas nuo viruso RNR priklausomoje RNR polimerazėje, sukeliantis daugybę nejutimų mutacijų, sukelia RNR mutagenezę. Tai padidina viruso RNR mutacijų dažnį ir pablogina SARS-CoV-2 replikaciją. Jis slopina viruso dauginimąsi mechanizmu, vadinamu mirtina mutageneze. Molnupiraviras sutrikdo SARS-CoV-2 genomo replikacijos patikimumą ir užkerta kelią viruso dauginimuisi, nes skatina klaidų kaupimąsi procese, vadinamame „klaidos katastrofa“ ^4,5.  

Molnupiraviras, sukurtas Ridgebacko terapijos ir MSD (Merck) kaip prekės pavadinimas Lagevrio, yra ß-D-N4-hidroksicitidino provaistas ir, kaip įrodyta, 100,000 XNUMX kartų sumažina viruso replikaciją pelėms, sukurtoms žmogaus plaučių audiniui.⁶. Molnupiraviras šeškams ne tik sumažino simptomus, bet ir per 24 valandas nulinis viruso perdavimas⁶. Molnupiraviras buvo gerai toleruojamas ir reikšmingų nepageidaujamų reiškinių neatsirado atsitiktinių imčių, dvigubai aklo, placebu kontroliuojamo tyrimo „First-in-Human“ metu, skirto vaisto saugumui, toleravimui ir farmakokinetikai įvertinti sveikiems savanoriams išgėrus iš viso. iš 130 dalykų^7,8. 2/3 fazės klinikinių tyrimų metu buvo nustatyta, kad Lagevrio 19 % sumažino hospitalizavimo ar mirties riziką suaugusiems, kuriems gresia neguldyti į ligoninę, sergantys lengvu ar vidutinio sunkumo COVID-50.⁹. Taigi Lagevrio yra pirmasis pasaulyje patvirtintas antivirusinis vaistas, kurį galima vartoti per burną, o ne į veną. Tai svarbu, nes jį galima skirti ne ligoninėje, kol COVID-19 neperžengė į sunkią stadiją. Jį reikia vartoti kuo greičiau po teigiamo COVID-19 testo ir per penkias dienas nuo simptomų atsiradimo. Tačiau jis negali būti laikomas vakcinacijos pakaitalu, todėl reikia tęsti vakcinaciją. 

Kita vertus, Paxlovid (PF-07321332) slopina virusinės proteazės SARS-CoV-2-3CL proteazę – fermentą, kurį koronavirusas turi dauginti. Jis vartojamas vienas arba kartu su maža ritonaviro doze.  

Ritonaviras yra ŽIV proteazės inhibitorius, paprastai vartojamas kartu su kitais proteazės inhibitoriais kaip labai aktyvaus antiretrovirusinio ŽIV gydymo dalis, nes slopina partnerio vaisto metabolizmą kepenyse.  

Remiantis tarpine 2/3 fazės EPIC-HR (COVID-19 proteazės slopinimo įvertinimas didelės rizikos pacientams) analize.¹⁰ Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas tyrimas, kuriame dalyvavo COVID-19 sergantys suaugusieji, kuriems yra didelė rizika progresuoti iki sunkios ligos. Paxlovid parodė, kad pacientams, vartojusiems placebą, su COVID-89 susijusio hospitalizavimo ar mirties rizika sumažėjo 19 proc. gydyti per tris dienas nuo simptomų atsiradimo. Nepageidaujami reiškiniai, susiję su Paxlovid vartojimu, buvo panašūs į placebo ir buvo labai lengvi. 

Kitas Paxlovid pranašumas yra tai, kad jis parodė stiprų antivirusinį poveikį in vitro prieš cirkuliuojančius susirūpinimą keliančius variantus (LOJ), taip pat kitus žinomus koronavirusus. Taigi Paxlovid gali būti naudojamas kaip daugelio tipų koronaviruso infekcijų gydymas.  

Neilgai trukus pamatysime, kad Paxlovid, kaip ir terapinis agentas kovojant su COVID-19, bus patvirtintas. 

Molnupiraviras yra nukleozido analogas, trukdantis viruso RNR replikacijai, o Paxlovid yra 3CL proteazės, fermento, reikalingo koronaviruso replikacijai, inhibitorius. 

Pagrindiniai abiejų šių geriamųjų antivirusinių vaistų klausimai bus susiję su jų veiksmingumu, saugumu, ar jie veiks prieš esamus ir būsimus variantus, atsparumo šiems vaistams vystymąsi ir jų prieinamumą neturtingesnėse šalyse.¹¹. Nors tiek Molnupiraviras, tiek Paxlovid gerai atsako į pirmuosius tris klausimus, bus svarbu išanalizuoti žmones, kurie nereaguoja į nė vieną iš šių vaistų, kad būtų išvengta virusų atsparumo, taip pat stebėti žmones, kurių imuninė sistema silpna ir kuriems šie vaistai skiriami. vaistai, skirti gydyti COVID-19. Be atsparumo virusams, šių vaistų prieinamumas Trečiojo pasaulio šalims kels didelę grėsmę mažinant pandemiją, nes šios šalys gali sau leisti to paties, pvz., gydymas Molnupiraviru vienam pacientui kainuoja 700 USD, o Paxlovid. būti matomas, bet gali būti toje pačioje kamuolių aikštelėje. Kitas iššūkis gali būti, kad turtingesnės ir pasiturinčios šalys gali pradėti kaupti dozes savo gyventojams, todėl visiems bus sunku pasiekti. Net jei vaistas (molnupiraviras) būtų prieinamas skurdesnėms šalims, jos gali neturėti diagnostinių gebėjimų gydyti pacientus molnupiraviru ankstyvoje jų ligos eigoje, kai gydymas gali būti veiksmingiausias.¹². 

Nepaisant to, atrodo, kad šie du nauji antivirusiniai vaistai turi didžiulį potencialą gydant COVID-19 ir gali padėti greitai pasibaigti pandemijai, todėl COVID-19 yra endeminė liga, kurios poveikis nedidelis. 

***

Nuorodos:  

1. PSO Europa 2021. Pranešimas – COVID-19 atnaujinimas: Europa ir Centrinė Azija vėl pandemijos epicentre. Paskelbta 4 m. lapkričio 2021 d. Galima rasti internete čia  

2. Congly, SE, Varughese, RA, Brown, CE ir kt. Vidutinio ar sunkaus kvėpavimo takų COVID-19 gydymas: sąnaudų ir naudingumo analizė. Sci Rep 11, 17787 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-97259-7 

3. Şimşek-Yavuz S, Komsuoğlu Çelikyurt FI. Antivirusinis COVID-19 gydymas: atnaujinimas. Turk J Med Sci. 2021 m. rugpjūčio 15 d. DOI: https://doi.org/10.3906/sag-2106-250  

4. Kabinger, F., Stiller, C., Schmitzová, J. ir kt. Molnupiraviro sukeltos SARS-CoV-2 mutagenezės mechanizmas. Nat Struct Mol Biol 28, 740–746 (2021). Paskelbta: 11 m. rugpjūčio 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00651-0 

5. Malone, B., Campbell, EA Molnupiraviras: katastrofos kodavimas. Nat Struct Mol Biol 28, 706–708 (2021). Paskelbta: 13 m. rugsėjo 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1038/s41594-021-00657-8 

6. Soni R. 2021. Molnupiraviras: žaidimą keičiančios geriamosios tabletės COVID-19 gydymui. Mokslinis Europos. Paskelbta 5 m. gegužės 2021 d. Prieiga internete adresu http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/molnupiravir-a-game-changing-oral-pill-for-treatment-of-covid-19/  

7. Painter W., Holman W. ir kt., 2021. Molnupiraviro, naujo plataus spektro geriamojo antivirusinio agento, veikiančio prieš SARS-CoV-2, sauga, toleravimas ir farmakokinetika. Antimikrobinės medžiagos ir chemoterapija. Paskelbta internete 19 m. balandžio 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.02428-20  

8. ClinicalTrial.gov 2021. Atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, pirmasis žmogaus tyrimas, skirtas įvertinti EIDD-2801 saugumą, toleravimą ir farmakokinetiką po geriamojo vartojimo sveikiems savanoriams. Rėmėjas: Ridgeback Biotherapeutics, LP. ClinicalTrials.gov Identifikatorius: NCT04392219. Galima internetu adresu https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04392219?term=NCT04392219&draw=2&rank=1 Žiūrėta 20 m. balandžio 2021 d. 

9. JK vyriausybė 2021 m. Pranešimas spaudai – pirmasis geriamasis antivirusinis vaistas nuo COVID-19, Lagevrio (molnupiraviras), patvirtintas MHRA. Paskelbta 4 m. lapkričio 2021 d. Prieiga internete adresu https://www.gov.uk/government/news/first-oral-antiviral-for-covid-19-lagevrio-molnupiravir-approved-by-mhra   

10. Pfizer 2021. Naujienos – Pfizer naujasis COVID-19 geriamojo antivirusinio gydymo kandidatas sumažino hospitalizavimo ar mirties riziką 89 %, atlikus EPIC-HR tyrimo 2/3 fazės tarpinę analizę. Paskelbta 05 m. lapkričio 2021 d. Galima rasti internete čia 

11. Ledford H., 2021. COVID antivirusinės tabletės: ką mokslininkai vis dar nori žinoti. Gamtos naujienų aiškintojas. Paskelbta 10 m. lapkričio 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-03074-5 

12. Willyard C., 2021. Kaip antivirusinės tabletės molnupiraviras buvo sėkmingos COVID narkotikų medžioklėje. Gamtos naujienos. Paskelbta 08 m. spalio 2021 d. DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-021-02783-1 

***