Šios Žmonių Genomas Projektas atskleidė, kad mūsų ~1-2 proc genomas gamina funkcinius baltymus, o likusių 98–99 % vaidmuo išlieka mįslingas. Tyrėjai bandė atskleisti su tuo susijusias paslaptis, ir šis straipsnis atskleidžia mūsų supratimą apie jo vaidmenį ir pasekmes žmogaus sveikatai ir ligos.
Nuo to laiko, kai Žmonių Genomas Projektas (HGP) buvo baigtas 2003 m. balandžio mėn1, buvo manoma, kad žinant visą seką žmogaus genomas, kurį sudaro 3 milijardai bazinių porų arba raidžių poros, genomas bus atvira knyga, kurios pagalba mokslininkai galės tiksliai nustatyti, kaip sudėtingas organizmas kaip a žmogaus būdami darbai, kurie ilgainiui padės atrasti mūsų polinkį sirgti įvairiomis ligomis, padės suprasti, kodėl liga atsiranda, ir rasti vaistų nuo jų. Tačiau situacija tapo labai suglumusi, kai mokslininkams pavyko iššifruoti tik dalį jo (tik ~1-2%), dėl kurios susidaro funkciniai baltymai, lemiantys mūsų fenotipinę egzistavimą. 1–2% DNR vaidmuo gaminant funkcinius baltymus atitinka centrinę molekulinės biologijos dogmą, kuri teigia, kad pirmiausia DNR nukopijuojama, kad būtų sukurta RNR, ypač mRNR, naudojant procesą, vadinamą transkripcija, o vėliau baltymą gamina mRNR transliacijos būdu. Molekulinio biologo kalba, tai 1-2 proc žmogaus genomas funkcinių baltymų kodai. Likę 98–99% vadinami „šiukšlinėmis DNR“ arba „tamsiomis“. klausimas“, kuris negamina jokių aukščiau paminėtų funkcinių baltymų ir yra vežamas kaip „bagažas“ kiekvieną kartą žmogaus gimsta būtis. Kad suprastume likusių 98-99% vaidmenį genomas, ENCODE ( ENCyclopedia Of DNA Elements ) projektas2 2003 m. rugsėjį pradėjo Nacionalinis Žmonių Genomas Tyrimų institutas (NHGRI).
ENCODE projekto išvados atskleidė, kad dauguma tamsos klausimas'' susideda iš nekoduojančių DNR sekų, kurios veikia kaip esminiai reguliavimo elementai, įjungiant ir išjungiant genus skirtingo tipo ląstelėse ir skirtingu laiku. Šių reguliavimo sekų erdviniai ir laikiniai veiksmai vis dar nėra visiškai aiškūs, nes kai kurie iš šių (reguliacinių elementų) yra labai toli nuo geno, kurį jie veikia, o kitais atvejais jie gali būti arti vienas kito.
Kai kurių regionų sudėtis žmogaus genomas buvo žinoma dar prieš paleidžiant Žmonių Genomas Projektas, kuriame ~8 proc žmogaus genomas yra kilęs iš viruso genomai įterptas į mūsų DNR kaip žmogaus endogeniniai retrovirusai (HERV)3. Šie HERV buvo susiję su įgimto imuniteto suteikimu žmonės veikdami kaip reguliaciniai elementai genams, kurie kontroliuoja imuninę funkciją. Šių 8 % funkcinę reikšmę patvirtino ENCODE projekto išvados, kurios rodo, kad dauguma „tamsiųjų klausimas veikia kaip reguliavimo elementai.
Be ENCODE projekto išvadų, per pastaruosius du dešimtmečius galima rasti daugybę tyrimų duomenų, kurie rodo patikimą „tamsos“ reguliavimo ir vystymosi vaidmenį. klausimas“. Naudojant Genomas- plataus masto asociacijos tyrimai (GWAS), buvo nustatyta, kad dauguma nekoduojančių DNR sričių yra susijusios su įprastomis ligomis ir bruožais.4 ir skirtumai šiuose regionuose reguliuoja daugelio sudėtingų ligų, tokių kaip vėžys, širdies ligos, smegenų sutrikimai, nutukimas ir daugelio kitų, atsiradimą ir sunkumą.5,6. GWAS tyrimai taip pat atskleidė, kad dauguma šių nekoduojančių DNR sekų genome yra transkribuojamos (iš DNR paverčiamos RNR, bet neverčiamos) į nekoduojančias RNR ir jų reguliavimo sutrikimas sukelia skirtingą ligą sukeliantį poveikį.7. Tai rodo nekoduojančių RNR gebėjimą atlikti reguliavimo vaidmenį ligos vystymuisi8.
Be to, dalis tamsiosios medžiagos išlieka kaip nekoduojanti DNR ir reguliuojamai veikia kaip stiprikliai. Kaip rodo žodis, šie stiprikliai veikia stiprindami (padidindami) tam tikrų baltymų ekspresiją ląstelėje. Tai buvo įrodyta neseniai atliktame tyrime, kuriame nekoduojančios DNR srities sustiprinantis poveikis daro pacientus jautrius sudėtingoms autoimuninėms ir alerginėms ligoms, tokioms kaip uždegiminė žarnyno liga.9,10, todėl galima nustatyti naują galimą terapinį tikslą gydant uždegimines ligas. „Tamsiosios medžiagos“ stiprikliai taip pat buvo susiję su smegenų vystymusi, o tyrimai su pelėmis parodė, kad šių sričių ištrynimas sukelia smegenų vystymosi sutrikimus.11,12. Šie tyrimai gali padėti mums geriau suprasti sudėtingas neurologines ligas, tokias kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga. Taip pat įrodyta, kad „tamsioji medžiaga“ turi įtakos kraujo vėžio vystymuisi13 pvz., lėtinė mielocitinė leukemija (LML) ir lėtinė limfocitinė leukemija (LLL).
Taigi „tamsioji medžiaga“ yra svarbi jos dalis žmogaus genomas nei buvo suvokta anksčiau ir turi tiesioginės įtakos žmogaus sveikatai atlikdami reguliavimo vaidmenį kuriant ir prasidedant žmogaus ligos, kaip aprašyta aukščiau.
Ar tai reiškia, kad visa „tamsioji medžiaga“ yra arba transkribuojama į nekoduojančias RNR, arba atlieka stiprintuvo vaidmenį kaip nekoduojanti DNR, veikdama kaip reguliavimo elementai, susiję su įvairių sukeliamų ligų polinkiu, atsiradimu ir pokyčiais žmonės? Iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad tam pačiam dominuoja tas pats, o daugiau tyrimų ateinančiais metais padės tiksliai apibūdinti visos „tamsiosios materijos“ funkciją, o tai leis nustatyti naujus taikinius, tikintis išgydyti šią problemą. sekinančių ligų, kurios kenkia žmonių rasei.
***
Nuorodos:
1. „Žmogaus genomo projekto užbaigimas: dažnai užduodami klausimai“. Nacionalinis žmogus Genomas Tyrimų institutas (NHGRI). Galima internetu adresu https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Žiūrėta 17 m. gegužės 2020 d.
2. Smith D., 2017. Paslaptingieji 98 %: mokslininkai tikisi apšviesti „tamsųjį genomą“. Galima internetu adresu https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Žiūrėta 17 m. gegužės 2020 d.
3. Soni R., 2020. Žmonės ir virusai: trumpa jų sudėtingų santykių istorija ir pasekmės COVID-19. Scientific European Paskelbta 08 m. gegužės 2020 d. Prieiga internete adresu https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Žiūrėta 18 m. gegužės 2020 d.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E ir kt. Sistemingas su liga susijusių reguliavimo DNR pokyčių lokalizavimas. Mokslas. 2012 m. rugsėjo 7 d.;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Paskelbtų genomo masto asociacijos tyrimų katalogas. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P ir kt., 2009. Galimi etiologiniai ir funkciniai genomo masto asociacijos lokusų padariniai žmogaus ligoms ir savybėms. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y ir Kapranov P. Tamsiosios medžiagos RNR apšviečia genomo masto asociacijų tyrimų galvosūkį. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martinas L, Chang HY. Genominės „tamsiosios medžiagos“ vaidmens žmogaus ligose atskleidimas. J Clin Invest. 2012 m.;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babrahamo institutas 2020 m. Atskleidžiama, kaip genomo „tamsiosios medžiagos“ sritys veikia uždegimines ligas. Paskelbta 13 m. gegužės 2020 d. Prieiga internete adresu https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Žiūrėta 14 m. gegužės 2020 d.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. ir kt. 2020. Distalinis stipriklis rizikos lokuso 11q13.5 skatina kolito slopinimą Treg ląstelėmis. Gamta (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE ir kt. 2018. Normaliam vystymuisi reikalingi itin konservuoti stiprikliai. 172 langelis, 3 leidimas, P491-499.E15, 25 m. sausio 2018 d. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. „Tamsiosios medžiagos“ DNR įtakoja smegenų vystymąsi DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Tamsiosios medžiagos reikalai: subtilaus kraujo vėžio atskyrimas naudojant tamsiausią DNR DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
