Žmogaus genomo projektas atskleidė, kad ~1-2% mūsų genomo gamina funkcinius baltymus, o likusių 98-99% vaidmuo išlieka mįslingas. Tyrėjai bandė atskleisti su tuo susijusias paslaptis, o šis straipsnis atskleidžia mūsų supratimą apie jo vaidmenį ir poveikį žmonių sveikatai ir ligoms.
Nuo to laiko, kai 2003 m. balandžio mėn. buvo baigtas žmogaus genomo projektas (HGP).1, buvo manoma, kad žinant visą žmogaus genomo seką, kurią sudaro 3 milijardai bazinių porų arba „raidžių poros“, genomas bus atvira knyga, pagal kurią tyrėjai galės tiksliai nustatyti, kaip sudėtingas organizmas yra žmogus. būdami darbai, kurie ilgainiui padės atrasti mūsų polinkį į įvairias ligas, sustiprinti mūsų supratimą apie tai, kodėl liga atsiranda, ir rasti vaistų nuo jų. Tačiau situacija tapo labai suglumusi, kai mokslininkams pavyko iššifruoti tik dalį jo (tik ~1-2%), dėl kurios susidaro funkciniai baltymai, lemiantys mūsų fenotipinę egzistavimą. 1–2% DNR vaidmuo gaminant funkcinius baltymus atitinka centrinę molekulinės biologijos dogmą, kuri teigia, kad pirmiausia DNR yra nukopijuojama, kad būtų sudaryta RNR, ypač mRNR, vykstant procesui, vadinamam transkripcija, o vėliau baltymą gamina mRNR transliacijos būdu. Molekulinio biologo kalba, ši 1-2% žmogaus genomo koduoja funkcinius baltymus. Likę 98–99 % yra vadinami „šiukšlinėmis DNR“ arba „tamsiosiomis medžiagomis“, kurios negamina nė vieno iš aukščiau paminėtų funkcinių baltymų ir yra gabenamos kaip „bagažas“ kiekvieną kartą gimus žmogui. Siekiant suprasti likusių 98-99% genomo vaidmenį, ENCODE (ENCyclopedia Of DNA Elements) projektas2 2003 m. rugsėjį pradėjo veikti Nacionalinis žmogaus genomo tyrimų institutas (NHGRI).
ENCODE projekto išvados atskleidė, kad didžiąją tamsiosios materijos dalį sudaro nekoduojančios DNR sekos, kurios veikia kaip esminiai reguliavimo elementai, įjungiant ir išjungiant genus skirtingo tipo ląstelėse ir skirtingu laiku. Šių reguliavimo sekų erdviniai ir laiko veiksmai vis dar nėra visiškai aiškūs, nes kai kurie iš šių (reguliacinių elementų) yra labai toli nuo geno, kurį jie veikia, o kitais atvejais jie gali būti arti vienas kito.
Kai kurių žmogaus genomo regionų sudėtis buvo žinoma dar prieš pradedant Žmogaus genomo projektą, nes ~8% žmogaus genomo yra gaunama iš virusų genomų, įterptų į mūsų DNR kaip žmogaus endogeniniai retrovirusai (HERV).3. Šie HERV buvo susiję su įgimto imuniteto suteikimu žmonėms, veikdami kaip genų, kontroliuojančių imuninę funkciją, reguliavimo elementai. Šių 8% funkcinę reikšmę patvirtino ENCODE projekto išvados, kurios rodo, kad dauguma „tamsiosios medžiagos“ veikia kaip reguliavimo elementai.
Be ENCODE projekto išvadų, per pastaruosius du dešimtmečius yra daug tyrimų duomenų, kurie rodo patikimą „tamsiosios materijos“ reguliavimo ir vystymosi vaidmenį. Naudojant viso genomo asociacijos tyrimus (GWAS), buvo nustatyta, kad dauguma nekoduojančių DNR regionų yra susiję su įprastomis ligomis ir bruožais.4 ir skirtumai šiuose regionuose reguliuoja daugelio sudėtingų ligų, tokių kaip vėžys, širdies ligos, smegenų sutrikimai, nutukimas ir daugelio kitų, atsiradimą ir sunkumą.5,6. GWAS tyrimai taip pat atskleidė, kad dauguma šių nekoduojančių DNR sekų genome yra transkribuojamos (iš DNR paverčiamos RNR, bet neverčiamos) į nekoduojančias RNR ir jų reguliavimo sutrikimas sukelia skirtingą ligą sukeliantį poveikį.7. Tai rodo nekoduojančių RNR gebėjimą atlikti reguliavimo vaidmenį ligos vystymuisi8.
Be to, dalis tamsiosios medžiagos išlieka kaip nekoduojanti DNR ir reguliuojamai veikia kaip stiprikliai. Kaip rodo žodis, šie stiprikliai veikia stiprindami (padidindami) tam tikrų baltymų ekspresiją ląstelėje. Tai buvo įrodyta neseniai atliktame tyrime, kuriame nekoduojančios DNR srities sustiprinantis poveikis daro pacientus jautrius sudėtingoms autoimuninėms ir alerginėms ligoms, tokioms kaip uždegiminė žarnyno liga.9,10, todėl galima nustatyti naują galimą terapinį tikslą gydant uždegimines ligas. „Tamsiosios medžiagos“ stiprikliai taip pat buvo susiję su smegenų vystymusi, o tyrimai su pelėmis parodė, kad šių sričių ištrynimas sukelia smegenų vystymosi sutrikimus.11,12. Šie tyrimai gali padėti mums geriau suprasti sudėtingas neurologines ligas, tokias kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga. Taip pat įrodyta, kad „tamsioji medžiaga“ turi įtakos kraujo vėžio vystymuisi13 pvz., lėtinė mielocitinė leukemija (LML) ir lėtinė limfocitinė leukemija (LLL).
Taigi, „tamsioji medžiaga“ sudaro svarbią žmogaus genomo dalį, nei buvo suvokta anksčiau, ir turi tiesioginės įtakos žmonių sveikatai, atlikdama reguliuojamąjį vaidmenį žmonių ligų vystymuisi ir atsiradimui, kaip aprašyta aukščiau.
Ar tai reiškia, kad visa „tamsioji medžiaga“ yra arba transkribuojama į nekoduojančias RNR, arba atlieka stiprintuvo vaidmenį kaip nekoduojanti DNR, veikdama kaip reguliavimo elementai, susiję su įvairių žmonių ligų polinkiu, atsiradimu ir svyravimais? Iki šiol atlikti tyrimai rodo didelę persvarą tiems patiems, o daugiau tyrimų ateinančiais metais padės tiksliai apibrėžti visos „tamsiosios materijos“ funkciją, o tai leis nustatyti naujus taikinius, tikintis išgydyti šią problemą. sekinančių ligų, kurios kenkia žmonių rasei.
***
Nuorodos:
1. „Žmogaus genomo projekto užbaigimas: dažnai užduodami klausimai“. Nacionalinis žmogaus genomo tyrimų institutas (NHGRI). Galima internetu adresu https://www.genome.gov/human-genome-project/Completion-FAQ Žiūrėta 17 m. gegužės 2020 d.
2. Smith D., 2017. Paslaptingieji 98 %: mokslininkai tikisi apšviesti „tamsųjį genomą“. Galima internetu adresu https://phys.org/news/2017-02-mysterious-scientists-dark-genome.html Žiūrėta 17 m. gegužės 2020 d.
3. Soni R., 2020. Žmonės ir virusai: trumpa jų sudėtingų santykių istorija ir pasekmės COVID-19. Scientific European Paskelbta 08 m. gegužės 2020 d. Prieiga internete adresu https://www.scientificeuropean.co.uk/humans-and-viruses-a-brief-history-of-their-complex-relationship-and-implications-for-COVID-19 Žiūrėta 18 m. gegužės 2020 d.
4. Maurano MT, Humbert R, Rynes E ir kt. Sistemingas su liga susijusių reguliavimo DNR pokyčių lokalizavimas. Mokslas. 2012 m. rugsėjo 7 d.;337(6099):1190-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1222794
5. Paskelbtų genomo masto asociacijos tyrimų katalogas. http://www.genome.gov/gwastudies.
6. Hindorff LA, Sethupathy P ir kt., 2009. Galimi etiologiniai ir funkciniai genomo masto asociacijos lokusų padariniai žmogaus ligoms ir savybėms. Proc Natl Acad Sci US A. 2009, 106: 9362-9367. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0903103106
7. St. Laurent G, Vyatkin Y ir Kapranov P. Tamsiosios medžiagos RNR apšviečia genomo masto asociacijų tyrimų galvosūkį. BMC Med 12, 97 (2014). DOI: https://doi.org/10.1186/1741-7015-12-97
8. Martinas L, Chang HY. Genominės „tamsiosios medžiagos“ vaidmens žmogaus ligose atskleidimas. J Clin Invest. 2012 m.;122 (5): 1589-1595. https://doi.org/10.1172/JCI60020
9. Babrahamo institutas 2020 m. Atskleidžiama, kaip genomo „tamsiosios medžiagos“ sritys veikia uždegimines ligas. Paskelbta 13 m. gegužės 2020 d. Prieiga internete adresu https://www.babraham.ac.uk/news/2020/05/uncovering-how-dark-matter-regions-genome-affect-inflammatory-diseases Žiūrėta 14 m. gegužės 2020 d.
10. Nasrallah, R., Imianowski, CJ, Bossini-Castillo, L. ir kt. 2020. Distalinis stipriklis rizikos lokuso 11q13.5 skatina kolito slopinimą Treg ląstelėmis. Gamta (2020). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2296-7
11. Dickel, DE ir kt. 2018. Normaliam vystymuisi reikalingi itin konservuoti stiprikliai. 172 langelis, 3 leidimas, P491-499.E15, 25 m. sausio 2018 d. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.12.017
12. „Tamsiosios medžiagos“ DNR įtakoja smegenų vystymąsi DOI: https://doi.org/10.1038/d41586-018-00920-x
13. Tamsiosios medžiagos reikalai: subtilaus kraujo vėžio atskyrimas naudojant tamsiausią DNR DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1007332
***
