Ar sintetiniai embrionai pradės dirbtinių organų erą?   

Mokslininkai laboratorijoje atkartojo natūralų žinduolių embriono vystymosi procesą iki smegenų ir širdies vystymosi. Naudodami kamienines ląsteles, mokslininkai sukūrė sintetinius pelių embrionus už gimdos ribų, kurie apibendrino natūralų vystymosi procesą gimdoje iki 8.5 dienos. Tai svarbus žingsnis sintetinėje biologijoje. Ateityje tai vadovaus žmogaus sintetinių embrionų tyrimams, kurie savo ruožtu Gal usher in development and production of synthetic organai for patients awaiting transplants. 

Embrionas paprastai suprantamas kaip tarpinis vystymosi etapas nuosekliame natūralaus dauginimosi reiškinyje, kurį inicijuoja spermatozoidai, susitinkantys su kiaušialąste ir suformuojant zigotą, kuri dalijasi ir tampa embrionas, po kurio vėliau išsivysto vaisius ir naujagimis, pasibaigus nėštumui.  

Embrioninių ląstelių pažanga branduolinis perkėlimas matė atvejį, kai buvo praleistas spermatozoidų apvaisinimo etapas. 1984 m. iš kiaušinėlio buvo sukurtas embrionas, kurio pradinis haploidinis branduolys buvo pašalintas ir pakeistas donoro embrioninės ląstelės branduoliu, kuris sėkmingai vystėsi surogatu, kad atsivestų pirmasis klonuotas avies jauniklis. Su tobulu somatinių ląstelių branduolių pernešimu (SCNT), avis Dolly buvo sukurta 1996 m. iš subrendusios suaugusios ląstelės. Tai buvo pirmasis žinduolio klonavimo iš suaugusios ląstelės atvejis. Dolly atvejis taip pat atvėrė galimybę sukurti individualizuotas kamienines ląsteles. Abiem atvejais sperma nebuvo naudojama, tačiau kiaušinėlis (su pakeistu branduoliu) išaugo ir tapo embrionu. Taigi šie embrionai vis dar buvo natūralūs.  

Ar embrionai gali būti sukurti net nedalyvaujant kiaušiniui? Jei taip, tokie embrionai būtų tiek sintetiniai, kad nebūtų naudojamos gametos (lytinės ląstelės). Šiais laikais tokie embrionai (arba „į embrionus panašūs“ arba embrionai) yra reguliariai kuriami naudojant embrionines kamienines ląsteles (ESC) ir kultivuojami. in vitro laboratorijoje.  

Tarp žinduolių pelėms daugintis prireikia palyginti trumpo laikotarpio (19–21 dienos), todėl pelės embrionas yra patogus tyrimo modelis. Iš viso laikotarpis prieš implantaciją yra apie 4–5 dienas, o likusios 15 dienų (apie 75% viso) yra po implantacijos. Norint vystytis po implantacijos, embrionas turi būti implantuojamas į gimdą, todėl jis yra neprieinamas išoriniam stebėjimui. Ši priklausomybė nuo motinos gimdos yra kliūtis tyrimui.    

2017-ieji buvo reikšmingi žinduolių embrionų kultūros istorijoje. Pastangos sukurti sintetinius pelių embrionus sulaukė sėkmės, kai mokslininkai aiškiai įrodė, kad embrioninės kamieninės ląstelės geba savarankiškai rinktis ir organizuotis in vitro kad susidarytų į embrionus panašios struktūros, svarbiais būdais primenančios natūralius embrionus^1,2. Tačiau buvo apribojimų, susijusių su gimdos kliūtis. Įprasta kultivuoti embrioną prieš implantaciją in vitro tačiau nebuvo prieinama jokia tvirta platforma, skirta pelės embrionų auginimui po implantacijos (nuo kiaušinėlio cilindro stadijų iki pažangios organogenezės). Proveržis sprendžiant šią problemą įvyko pernai 2021 m., kai tyrėjų komanda pristatė kultūros platformą, kuri buvo veiksminga pelės embrionų vystymui po implantacijos už motinos gimdos ribų. Nustatyta, kad embrionas, išaugintas šioje platformoje ex utero, tiksliai apibendrina in gimdoje plėtra³. Šis vystymasis įveikė gimdos kliūtis ir leido tyrėjams geriau suprasti morfogenezę po implantacijos ir taip padėjo sintetinio embriono projektui pasiekti pažengusią stadiją. 

Dabar dvi tyrimų grupės pranešė, kad sintetinis pelės embrionas auga 8.5 dienos, o tai yra ilgiausiai iki šiol. Tai buvo pakankamai ilgas, kad būtų atskirtas organai (pvz., plakanti širdis, žarnų vamzdelis, nervinė raukšlė ir kt.). Ši naujausia pažanga yra tikrai nepaprasta.  

Kaip pranešta 1 m. rugpjūčio 2022 d. žurnale Cell, tyrimų grupė sukūrė pelių sintetinius embrionus, naudodama tik naivias embrionines kamienines ląsteles (ESC) už motinos gimdos ribų. Jie bendrai agregavo kamienines ląsteles ir ilgą laiką apdorojo jas naudodami neseniai sukurtą kultūros platformą buvusi gimda augimą, kad po virškinimo gautų sintetinį visą embrioną su embrioniniais ir neembrioniniais skyriais. Sintetinis embrionas patenkinamai pasiekė 8.5 dienų pelių embrionų stadijos etapus. Šis tyrimas atskleidžia naivių pluripotentinių ląstelių gebėjimą savarankiškai surinkti ir savarankiškai organizuoti bei modeliuoti visą žinduolių embrioną be virškinimo.⁴. 

Naujausiame tyrime, paskelbtame Nature 25 m. rugpjūčio 2022 d., mokslininkai naudojo neembrionines kamienines ląsteles, kad padidintų embrioninių kamieninių ląstelių (ESC) vystymosi potencialą. Jie surinko sintetinius embrionus in vitro naudodami pelių ESC, TSC ir iXEN ląsteles, kurios apibendrino natūralų embrioninį pelės vystymąsi gimdoje iki 8.5 dienos. Šis sintetinis embrionas turėjo apibrėžtas priekinių ir vidurinių smegenų sritis, plakančią širdies struktūrą, kamieną su nerviniu vamzdeliu, uodegos pumpurą, kuriame yra neuromezoderminių pirmtakų, žarnų vamzdelį ir pirmines gemalo ląsteles. Visa tai buvo neembrioniniame maišelyje⁵. Taigi šiame tyrime organogenezė buvo pažangesnė ir reikšmingesnė, palyginti su 1 m. rugpjūčio 2022 d. Cell aprašytu tyrimu. Galbūt dviejų tipų neembrioninių kamieninių ląstelių naudojimas padidino embrioninių kamieninių ląstelių vystymosi potencialą šiame tyrime. Įdomu tai, kad ankstesniame tyrime buvo naudojamos tik naivios embrioninės kamieninės ląstelės (ESC).  

Šie pasiekimai yra tikrai puikūs, nes tai yra iki šiol tolimiausias sintetinių žinduolių embrionų tyrimų taškas. Gebėjimas sukurti žinduolių smegenis buvo pagrindinis sintetinės biologijos tikslas. Laboratorijoje atkuriant natūralų embriono vystymosi po implantacijos procesą, įveikiamas gimdos barjeras ir tyrėjams suteikiama galimybė ištirti ankstyviausius gyvenimo etapus, kurie paprastai yra paslėpti gimdoje.  

Nepaisant etinių problemų, pelių sintetinių embrionų tyrimų pasiekimai artimiausioje ateityje padės atlikti žmogaus sintetinių embrionų tyrimus, kurie galėtų paskatinti sintetinių organų kūrimą ir gamybą pacientams, laukiantiems transplantacijos.  

*** 

Nuorodos:  

1. Harisonas SE et al 2017. Embrioninių ir ekstraembrioninių kamieninių ląstelių surinkimas imituojant embriogenezę in vitro. MOKSLAS. 2 m. kovo 2017 d., 356 tomas, 6334 leidimas. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aal1810  

2. Warmflash A. 2017. Sintetiniai embrionai: langai į žinduolių vystymąsi. Ląstelių kamieninė ląstelė. 20 tomas, 5 numeris, 4 m. gegužės 2017 d., 581-582 psl. DOI: https://doi.org/10.1016/j.stem.2017.04.001   

3. Aguilera-Castrejon, A., et al. 2021. Ex utero pelių embriogenezė nuo priešgastruliacijos iki vėlyvosios organogenezės. Gamta 593, 119–124. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03416-3  

4. Tarazi S., ir el 2022. Pogastruliacijos sintetiniai embrionai, sukurti iš gimdos iš pelių naivių ESC. Ląstelė. Paskelbta: 01 m. rugpjūčio 2022 d. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.07.028 

5. Amadėjus, G. et al 2022. Sintetiniai embrionai užbaigia gastruliaciją iki neuruliacijos ir organogenezės. Publikuota: 25 m. rugpjūčio 2022 d. Gamta. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05246-3 

***