Įvairus (teigiamas ir neigiamas) nikotino poveikis smegenims

Nikotinas turi daugybę neurofiziologinių poveikių, kurių ne visi yra neigiami, nepaisant populiarios nuomonės apie nikotiną kaip supaprastintą kenksmingą medžiagą. Nikotinas turi įvairių prokognityvinių poveikių ir netgi buvo naudojamas transderminėje terapijoje, siekiant pagerinti dėmesingumą, atmintį ir psichomotorinį greitį esant lengvam pažinimo sutrikimui.¹. Be to, tiriami nikotino receptorių agonistai, skirti gydyti šizofreniją ir Alzheimerio liga² rodo, kad molekulės poveikis yra sudėtingas, o ne juodas ir baltas, kaip aprašoma žiniasklaidoje.

Nikotinas yra centrinis nervų sistema skatinantis³ turintys teigiamą ir neigiamą poveikį smegenys (teigiamo ir neigiamo įvertinimas, apibrėžtas poveikiu elgesys kurios socialiniu požiūriu laikomos produktyviomis asmenų gerovei, turinčios subjektyvų teigiamą poveikį, reiškiantį didesnę asmenų gerovę visuomenėje). Nikotinas veikia signalizaciją apie įvairius neurotransmiterius smegenyse⁴, pirmiausia veikiantis per neuromediatoriaus acetilcholino nikotininius receptorius⁵ o jo priklausomybę sukeliančios savybės atsiranda dėl jo dopamino išsiskyrimo stimuliacijos nucleus accumbens⁶ smegenų dalyje, vadinamoje bazinėmis priekinėmis smegenimis, kuri sukuria subjektyvią malonumo patirtį (atlygį), leidžiančią sukurti priklausomybę sukeliantį elgesį.⁷ pvz., grandininis rūkymas.

Nikotinas yra nikotino acetilcholino (nACh) receptorių agonistas, kurie yra jonotropiniai (agonizmas skatina tam tikrų jonų kanalų atidarymą).⁸. Šiame straipsnyje bus neįtraukti receptoriai, esantys neuromuskulinėse jungtyse. Acetilcholinas agonizuoja abiejų tipų acetilcholino receptorius: nikotino ir muskarino receptorius, kurie yra metabotropiniai (agonizmas sukelia daugybę medžiagų apykaitos etapų).⁹. Farmakologinių medžiagų stiprumas ir veiksmingumas receptoriams priklauso nuo daugelio veiksnių, įskaitant jungimosi afinitetą, gebėjimą sukelti agonistinį poveikį (pvz., sužadinti genų transkripciją), poveikį receptoriams (kai kurie agonistai gali sukelti receptorių slopinimą), atsiribojimą nuo receptorių ir kt.¹⁰. Nikotino atveju jis paprastai laikomas bent vidutinio stiprumo nACh receptorių agonistu¹¹, nes nepaisant didžiulių nikotino ir acetilcholino cheminių struktūrų skirtumų, abiejose molekulėse yra sritis su azoto katijonu (teigiamai įkrautu azotu) ir kita vandenilio jungties akceptoriaus sritis.¹².

nACh receptorius sudaro 5 polipeptido subvienetai, o polipeptidinės grandinės subvienetų mutacijos, sukeliančios ribotą nACh receptorių agonizmą, gali sukelti įvairias neurologines patologijas, tokias kaip epilepsija, protinis atsilikimas ir pažinimo sutrikimai.¹³. Sergant Alzheimerio liga, nACh receptoriai yra sumažėję¹⁴, srovė rūkaliai yra susiję su 60% sumažėjusia Parkinsono ligos rizika¹⁵, Alzheimerio ligai gydyti naudojami vaistai, didinantys nACh agonizmą smegenyse¹⁶ (NACh agonistai šiuo metu kuriami Alzheimerio ligai gydyti¹⁷) ir tai, kad nikotinas yra kognityvinių funkcijų stipriklis vartojant mažas ar vidutines dozes.¹⁸ pabrėžia nACh receptorių agonizmo svarbą optimaliai pažinimo funkcijai.

Pagrindinis susirūpinimas dėl rūkymo yra vėžys ir širdies ligos¹⁹. Tačiau rūkymo rizika nebūtinai turi būti tokia pati kaip nikotino nurijimo be tabako rizika, pvz., išgarinant nikotino skystį arba kramtant nikotino gumą. Nikotino vartojimo toksiškumas širdies ir kraujagyslių sistemai yra žymiai mažesnis nei rūkymo²⁰. Trumpalaikis ir ilgalaikis nikotino vartojimas nepagreitina arterijų apnašų nusėdimo²⁰ tačiau vis tiek gali kilti pavojus dėl vazokonstrikcinio nikotino poveikio²⁰. Be to, buvo ištirtas nikotino genotoksiškumas (taigi ir kancerogeniškumas). Tam tikri tyrimai, kuriais vertinamas nikotino genotoksiškumas, rodo galimą kancerogeniškumą dėl chromosomų aberacijų ir seserinių chromatidų mainų, kai nikotino koncentracija yra tik 2–3 kartus didesnė už rūkalių serumo nikotino koncentraciją.²¹. Tačiau nikotino poveikio žmogaus limfocitams tyrimas neparodė jokio poveikio²¹ bet tai gali būti nenormalu, atsižvelgiant į DNR pažeidimo sumažėjimą, kurį sukelia nikotinas, kai kartu inkubuojamas su nACh receptorių antagonistu.²¹ tai rodo, kad nikotino sukeliamas oksidacinis stresas gali priklausyti nuo paties nACh receptoriaus aktyvavimo²¹.

Ilgalaikis nikotino vartojimas gali sukelti nACh receptorių desensibilizaciją²² endogeninį acetilcholiną gali metabolizuoti fermentas acetilcholinesterazė, o nikotinas negali, todėl pailgėja receptorių prisijungimas²². Pelėms, kurios 6 mėnesius buvo veikiamos nikotino turinčių garų, dopamino kiekis priekinėje žievėje (FC) buvo žymiai padidėjęs, o dopamino kiekis juostoje (STR) buvo žymiai sumažintas.²³. Nebuvo reikšmingo poveikio serotonino koncentracijai²³. Glutamato (sužadinamojo neurotransmiterio) kiekis vidutiniškai padidėjo tiek FC, tiek STR, tiek GABA (slopinančio neurotransmiterio kiekis buvo vidutiniškai sumažintas abiejuose²³. Kadangi GABA slopina dopamino išsiskyrimą, o glutamatas jį sustiprina²³, reikšmingas dopaminerginis mezolimbinio kelio aktyvavimas²⁴ (susijęs su atlygiu ir elgesiu²⁵) ir nikotino atpalaiduojamąjį poveikį endogeniniams opioidams²⁶ gali paaiškinti didelę priklausomybę nuo nikotino ir priklausomybę sukeliančio elgesio vystymąsi. Galiausiai dopamino ir nACh receptorių aktyvacijos padidėjimas gali paaiškinti nikotino pagerėjimą motoriniame atsake atliekant sutelkto ir nuolatinio dėmesio bei atpažinimo atminties testus.²⁷.

***

Nuorodos:

1. Newhouse P., Kellar, K. ir kt., 2012. Lengvo pažinimo sutrikimo gydymas nikotinu. 6 mėnesių trukmės dvigubai aklas bandomasis klinikinis tyrimas. Neurologija. 2012 sausio 10 d.; 78(2): 91–101. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0b013e31823efcbb   

2. Woodruff-Pak DS. ir Gould TJ., 2002. Neuroniniai nikotino acetilcholino receptoriai: dalyvavimas sergant Alzheimerio liga ir šizofrenija. Elgesio ir pažinimo neurologijos apžvalgos. Apimtis: 1 numeris: 1, puslapis (-ai): 5-20 Numeris išleistas: 1 m. kovo 2002 d. DOI: https://doi.org/10.1177/1534582302001001002   

3. PubChem [internetas]. Bethesda (MD): Nacionalinė medicinos biblioteka (JAV), Nacionalinis biotechnologijų informacijos centras; 2004-. PubChem junginio santrauka, skirta CID 89594, nikotinas; [cituota 2021 m. gegužės 8 d.]. Galima įsigyti iš: https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Nicotine 

4. Quattrocki E, Baird A, Yurgelun-Todd D. Biologiniai rūkymo ir depresijos ryšio aspektai. Harv Rev psichiatrija. 2000 rugsėjis;8(3):99-110. PMID: 10973935. Prieiga internete adresu https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10973935/  

5. Benowitz NL (2009). Nikotino farmakologija: priklausomybė, rūkymo sukelta liga ir terapija. Kasmetinė farmakologijos ir toksikologijos apžvalga, 49, 57-71. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.48.113006.094742  

6. Fu Y, Matta SG, Gao W, Brower VG, Sharp BM. Sisteminis nikotinas skatina dopamino išsiskyrimą nucleus accumbens: pakartotinis N-metil-D-aspartato receptorių vaidmens ventralinėje tegmentinėje srityje įvertinimas. J Pharmacol Exp Ther. 2000 rugpjūtis;294(2):458-65. PMID: 10900219. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10900219/  

7. Di Chiara, G., Bassareo, V., Fenu, S., De Luca, MA, Spina, L., Cadoni, C., Acquas, E., Carboni, E., Valentini, V. ir Lecca, D (2004). Dopaminas ir priklausomybė nuo narkotikų: branduolio accumbens apvalkalo ryšys. Neurofarmakologija, 47 Suppl 1, 227-241. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2004.06.032  

8. Albuquerque, EX, Pereira, EF, Alkondon, M. ir Rogers, SW (2009). Žinduolių nikotino acetilcholino receptoriai: nuo struktūros iki funkcijos. Fiziologinės apžvalgos, 89(1), 73-120. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2008  

9. Chang ir Neumann, 1980. Acetilcholino receptorius. Molecular Aspects of Bioelectricity, 1980. Prieiga internete adresu https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/acetylcholine-receptor Žiūrėta 07 m. gegužės 2021 d.   

10. Kelly A Berg, William P Clarke, Farmakologijos prasmė: atvirkštinis agonizmas ir funkcinis selektyvumas, Tarptautinis žurnalas „Neuropsichofarmakologija“, Tomas 21, leidimas 10, spalio 2018, puslapiai 962 – 977, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyy071 

11. Rang & Dale's Pharmacology, tarptautinis leidimas Rang, Humphrey P.; Dale, Maureen M.; Ritter, James M.; Gėlė, Rod J.; Hendersonas, Graeme 11: 
    https://scholar.google.com/scholar?hl=en&as_sdt=0%2C5&q=Rod+Flower%3B+Humphrey+P.+Rang%3B+Maureen+M.+Dale%3B+Ritter%2C+James+M.+%282007%29%2C+Rang+%26+Dale%27s+pharmacology%2C+Edinburgh%3A+Churchill+Livingstone%2C&btnG=  

12. Dani JA (2015). Neuronų nikotino acetilcholino receptorių struktūra ir funkcija bei atsakas į nikotiną. Tarptautinė neurobiologijos apžvalga, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001  

13. Steinlein OK, Kaneko S, Hirose S. Nikotino acetilcholino receptorių mutacijos. In: Noebels JL, Avoli M, Rogawski MA ir kt., redaktoriai. Jaspero pagrindiniai epilepsijos mechanizmai [internetas]. 4-asis leidimas. Bethesda (MD): Nacionalinis biotechnologijų informacijos centras (JAV); 2012 m. Galima įsigyti: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK98138/ 

14. Narahashi, T., Marszalec, W., Moriguchi, S., Yeh, JZ ir Zhao, X. (2003). Unikalus Alzheimerio vaistų veikimo mechanizmas smegenų nikotino acetilcholino receptoriams ir NMDA receptoriams. Gyvosios gamtos mokslai, 74(2-3), 281 – 291. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2003.09.015 

15. Mappin-Kasirer B., Pan H., et al 2020. Tabako rūkymas ir Parkinsono ligos rizika. 65 metus trukęs 30,000 94 vyrų britų gydytojų stebėjimas. Neurologija. t. 20 Nr. 2132 e2138e32371450. PubMed: XNUMX. DOI: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000009437 

16. Ferreira-Vieira, TH, Guimaraes, IM, Silva, FR ir Ribeiro, FM (2016). Alzheimerio liga: taikymas į cholinerginę sistemą. Dabartinė neurofarmakologija, 14(1), 101-115. https://doi.org/10.2174/1570159×13666150716165726 

17. Lippiello PM, Caldwell WS, Marks MJ, Collins AC (1994) Nikotino agonistų kūrimas Alzheimerio ligai gydyti. In: Giacobini E., Becker RE (eds) Alzheimerio liga. Alzheimerio ligos gydymo pažanga. Bostono Birkhäuseris. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-8149-9_31 

18. Valentine, G. ir Sofuoglu, M. (2018). Nikotino pažinimo poveikis: naujausia pažanga. Dabartinė neurofarmakologija, 16(4), 403-414. https://doi.org/10.2174/1570159X15666171103152136 

19. CDC 2021. Cigarečių rūkymo poveikis sveikatai. Galima internetu adresu https://www.cdc.gov/tobacco/data_statistics/fact_sheets/health_effects/effects_cig_smoking/index.htm Žiūrėta 07 m. gegužės 2021 d.  

20. Benowitz, NL ir Burbank, AD (2016). Nikotino toksiškumas širdies ir kraujagyslių sistemai: elektroninių cigarečių vartojimo pasekmės. Širdies ir kraujagyslių medicinos tendencijos, 26(6), 515-523. https://doi.org/10.1016/j.tcm.2016.03.001 

21. Sanner, T. ir Grimsrud, TK (2015). Nikotinas: kancerogeniškumas ir poveikis atsakui į vėžio gydymą – apžvalga. Onkologijos ribos, 5196. https://doi.org/10.3389/fonc.2015.00196 

22. Dani JA (2015). Neuronų nikotino acetilcholino receptorių struktūra ir funkcija bei atsakas į nikotiną. Tarptautinė neurobiologijos apžvalga, 124, 3-19. https://doi.org/10.1016/bs.irn.2015.07.001 

23. Alasmari F., Aleksandras LEC., et al 2019. Lėtinis elektroninių cigarečių garų, kurių sudėtyje yra nikotino, įkvėpimo poveikis neurotransmiteriams C57BL/6 pelių priekinėje žievėje ir juostoje. Priekyje. Pharmacol., 12 m. rugpjūčio 2019 d. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00885 

24. Clarke'as PB (1990). Mezolimbinis dopamino aktyvinimas – raktas į nikotino stiprinimą? Ciba fondo simpoziumas, 152, 153-168. https://doi.org/10.1002/9780470513965.ch9 

25. Science Direct 2021. Mezolimbinis kelias. Galima internetu adresu https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/mesolimbic-pathway Žiūrėta 07 m. gegužės 2021 d.  

26. Hadjiconstantinou M. ir Neff N., 2011. Nikotinas ir endogeniniai opioidai: neurocheminiai ir farmakologiniai įrodymai. Neurofarmakologija. 60 tomas, 7–8 numeriai, 2011 m. birželio mėn., 1209–1220 psl. DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2010.11.010  

27. Ernst M., Matochik J. ir kt., 2001. Nikotino poveikis smegenų aktyvacijai atliekant darbinės atminties užduotį. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001 m. balandis, 98 (8) 4728-4733; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.061369098  
     

***