Keli tyrimai rodo, kad NLRP3 uždegimo suaktyvėjimas yra atsakingas už ūminį kvėpavimo distreso sindromą ir (arba) ūminį plaučių pažeidimą (ARDS/ALI), pastebėtą sunkiai sergantiems COVID-19 pacientams, kurie dažnai baigiasi mirtimi dėl daugelio organų nepakankamumo. Tai rodo, kad NLRP3 gali atlikti labai svarbų vaidmenį klinikinėje eigoje. Todėl reikia skubiai iškelti šią hipotezę, kad būtų galima ištirti NLRP3 kaip galimą narkotikų taikinį kovojant su COVID-19.
COVID-19 liga sukrėtė visą pasaulį, paveikdama milijonus gyvybių ir sutrikdydama visą pasaulio ekonomiką. Kelių šalių tyrėjai kovoja su laiku, kad surastų vaistų nuo COVID-19, kad žmonės galėtų greitai išgydyti ir sugrįžti į normalų gyvenimą. Pagrindinės šiuo metu naudojamos strategijos apima naujų vaistų kūrimą ir esamų vaistų panaudojimą1,2 kurie yra pagrįsti vaistų taikiniais, nustatytais tiriant viruso šeimininko sąveiką, nukreipiant į viruso baltymus, siekiant sustabdyti viruso dauginimąsi ir vakcinos kūrimą. Išsamiau suprasti COVID-19 ligos patologiją, suprasdamas jos veikimo mechanizmą, gali padėti nustatyti naujus vaistų taikinius, kurie gali būti panaudoti kuriant naujus ir perorientuojant esamus. narkotikai prieš šiuos tikslus.
Nors daugumai (~80 proc.) COVID-19 liga sergančių pacientų per 14–38 dienas pasireiškia lengvas karščiavimas, kosulys, raumenų skausmas ir pasveikimas, dauguma smarkiai sergantiems ir nepasveikusiems pacientams išsivysto ūminis respiracinio distreso sindromas ir (arba) ūminis plaučių pažeidimas (ARDS/ALI), sukeliantis daugybinį organų nepakankamumą ir mirtį.3. Citokinų audra buvo susijusi su ARDS / ALI vystymu4. Šią citokinų audrą gali sukelti NLRP3 uždegimo (multimerinio baltymų komplekso, kuris inicijuoja uždegiminius atsakus, kai jį suaktyvina įvairūs dirgikliai) aktyvacija.5) SARS-CoV-2 baltymai6-9 o tai reiškia, kad NLRP3 yra pagrindinis patofiziologinis komponentas kuriant ARDS / ALI10-14, kuris sukelia pacientų kvėpavimo nepakankamumą.
NLRP3 vaidina svarbų vaidmenį įgimtoje imuninėje sistemoje. Esant normaliai fiziologinei būklei, NLRP3 egzistuoja neaktyvioje būsenoje, surištas su specifiniais citoplazmos baltymais. Suaktyvintas dirgikliais, jis sukelia uždegiminius atsakus, dėl kurių galiausiai miršta užkrėstos ląstelės, kurios pašalinamos iš sistemos, o NLRP3 grįžta į neaktyvią būseną. NLRP3 uždegimas taip pat prisideda prie trombocitų aktyvacijos, agregacijos ir trombų susidarymo in vitro15. Tačiau esant patofiziologinei būklei, pvz., COVID-19 infekcijai, NLRP3 suaktyvėja nereguliariai ir sukelia citokinų audrą. Priešuždegiminių citokinų išsiskyrimas sukelia plaučių alveolių infiltraciją, sukeliančią žaibišką plaučių uždegimą ir vėlesnį kvėpavimo nepakankamumą, bet taip pat gali sukelti trombozę, nes dėl uždegimo kraujagyslėse plyšta apnašos. Širdies raumens uždegimas buvo didelė daliai pacientų, hospitalizuotų dėl COVID-1916.
Be to, buvo įrodyta, kad NLRP3 uždegimas po specifinės stimuliacijos dalyvauja vyrų nevaisingumo patogenezėje per uždegiminių citokinų indukciją Sertoli ląstelėse17.
Todėl, atsižvelgiant į pirmiau minėtus vaidmenis, atrodo, kad NLRP3 uždegimas atlieka labai svarbų vaidmenį sunkiai sergančių COVID-19 pacientų klinikinėje eigoje. Todėl reikia skubiai iškelti šią hipotezę, kad būtų galima ištirti NLRP3 uždegiminę medžiagą kaip narkotikų taikinį kovojant su COVID-19. Šią hipotezę išbando graikų mokslininkai, suplanavę atsitiktinių imčių klinikinį tyrimą, pavadintą GRECCO-19, kad ištirtų kolchicino slopinamąjį poveikį NLRP3 uždegimui.18.
Be to, NLRP3 uždegimo vaidmenų tyrimai taip pat suteiks daugiau įžvalgų apie COVID-19 ligos patologiją ir progresavimą. Tai padės gydytojams geriau valdyti pacientus, ypač tuos, kurie serga gretutinėmis ligomis, pvz., širdies ir kraujagyslių ligomis, ir vyresnio amžiaus pacientus. Vyresnio amžiaus pacientams dėl su amžiumi susijusių T ir B ląstelių defektų padidėja citokinų ekspresija, dėl to pailgėja priešuždegiminis atsakas, o tai gali lemti prastus klinikinius rezultatus.16.
***
Nuorodos:
1. Soni R., 2020. Naujas požiūris į esamų vaistų, skirtų COVID-19, „pakartotinai panaudojimą“. Mokslinis Europos. Paskelbta 07 m. gegužės 2020 d. Prieiga internete adresu https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/a-novel-approach-to-repurpose-existing-drugs-for-covid-19/ Žiūrėta 08 m. gegužės 2020 d.
2. Soni R., 2020. Vakcinos nuo COVID-19: lenktynės su laiku. Mokslinis Europos. Paskelbta 14 m. balandžio 2020 d. Prieiga internete adresu https://www.scientificeuropean.co.uk/covid-19/vaccines-for-covid-19-race-against-time/ Žiūrėta 07 m. gegužės 2020 d.
3. Liming L., Xiaofeng L. ir kt., 2020. Nauja informacija apie naujos koronavirusinės pneumonijos (COVID-19) epidemiologines charakteristikas. Kinijos epidemiologijos žurnalas, 2020,41, XNUMX: išankstinis leidimas internetu. DOI:
4. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. 2017. Citokinų audros ir sepsio ligos patogenezė. Imunopatologijos seminarai. 2017 liepa;39(5):517-528. DOI: https://doi.org/10.1007/s00281-017-0639-8
5. Yang Y, Wang H, Kouadir M ir kt., 2019. Naujausi NLRP3 uždegimo aktyvinimo mechanizmų ir jo inhibitorių pažanga. Ląstelių mirtis ir ligos 10, straipsnio numeris:128 (2019). DOI: https://doi.org/10.1038/s41419-019-1413-8
6. Nieto-Torres JL, Verdiá-Báguena, C., Jimenez-Guardeño JM ir kt. 2015. Sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso E baltymas perneša kalcio jonus ir aktyvina NLRP3 uždegimą. Virology, 485 (2015), p. 330–339, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2015.08.010
7. Shi CS, Nabar NR ir kt., 2019. SARS-Coronavirus Open Reading Frame-8b sukelia intracelulinio streso kelius ir aktyvina NLRP3 uždegimus. Ląstelių mirties atradimas, 5 (1) (2019) p. 101, DOI: https://doi.org/10.1038/s41420-019-0181-7
8. Siu KL, Yuen KS ir kt., 2019. Sunkaus ūminio kvėpavimo sindromo koronaviruso ORF3a baltymas aktyvina NLRP3 uždegimą, skatindamas nuo TRAF3 priklausomą ASC ubikvitinaciją. FASEB J, 33 (8) (2019), p. 8865–8877, DOI: https://doi.org/10.1096/fj.201802418R
9. Chen LY, Moriyama, M. ir kt., 2019. Sunkus ūmus kvėpavimo sindromas Koronavirusas Viroporin 3a aktyvina NLRP3 uždegimą. Frontier Microbiology, 10 (sausio) (2019), p. 50, DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00050
10. Grailer JJ, Canning BA ir kt. 2014. Kritinis NLRP3 uždegimo vaidmuo ūminio plaučių pažeidimo metu. J Immunol, 192 (12) (2014), p. 5974–5983. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1400368
11. Li D, Ren W ir kt., 2018. NLRP3 uždegiminės ir makrofagų piroptozės reguliavimas p38 MAPK signalizacijos keliu ūminio plaučių pažeidimo pelės modelyje. Mol Med Rep, 18 (5) (2018), p. 4399–4409. DOI: https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9427
12. Jones HD, Crother TR ir kt., 2014. NLRP3 uždegimas reikalingas hipoksemijai išsivystyti esant LPS/mechaninės ventiliacijos ūminiam plaučių pažeidimui. Am J Respir Cell Mol Biol, 50 (2) (2014), p. 270-280. DOI: https://doi.org/10.1165/rcmb.2013-0087OC
13. Dolinay T, Kim YS ir kt., 2012. Uždegimo reguliuojami citokinai yra svarbūs ūminio plaučių pažeidimo tarpininkai. Am J Respir Crit Care Med, 185 (11) (2012), p. 1225–1234. DOI: https://doi.org/10.1164/rccm.201201-0003OC
14. Bulgarijos mokslų akademija 2020. Naujienos – Nauji klinikiniai įrodymai patvirtina BAS mokslininkų hipotezę dėl NLRP3 uždegimo vaidmens COVID-19 komplikacijų patogenezėje. Paskelbta 29 m. balandžio 2020 d. Prieiga internete adresu http://www.bas.bg/en/2020/04/29/new-clinical-evidence-confirms-the-hypothesis-of-scientists-of-bas-for-the-role-of-nlrp3-inflammasome-in-the-pathogenesis-of-complications-in-covid-19/ Žiūrėta 06 m. gegužės 2020 d.
15. Qiao J, Wu X ir kt. 2018. NLRP3 reguliuoja trombocitų integrino ΑIIbβ3 išorinį signalą, hemostazę ir arterijų trombozę. Hematologica, 2018 m. rugsėjis, 103: 1568-1576; DOI: https://doi.org/10.3324/haematol.2018.191700
16. Zhou F, Yu T ir kt. 2020 m. Uhano mieste, Kinijoje, suaugusių pacientų, sergančių COVID-19, mirtingumo klinikinė eiga ir rizikos veiksniai: retrospektyvus kohortinis tyrimas. Lancetas (2020 m. kovo mėn.). DOI: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30566-3
17. Hayrabedyan S, Todorova K, Jabeen A ir kt. 2016. Sertoli ląstelės turi funkcinę NALP3 uždegimą, kuri gali moduliuoti autofagiją ir citokinų gamybą. Nature Scientific Reports 6 tomas, straipsnio numeris: 18896 (2016). DOI: https://doi.org/10.1038/srep18896
18. Deftereos SG, Siasos G, Giannopoulos G, Vrachatis DA ir kt. 2020 m. Graikijos kolchicino poveikio COVID-19 komplikacijų prevencijai tyrimas (GRECCO-19 tyrimas): pagrindimas ir tyrimo planas. ClinicalTrials.gov Identifikatorius: NCT04326790. Hellenic Journal of Cardiology (spaudoje). DOI: https://doi.org/10.1016/j.hjc.2020.03.002
***
