Tyrėjai sukūrė didelę virtualią prijungimo biblioteką, kuri padėtų greitai atrasti naujus vaistus ir gydymo būdus
Norint sukurti naujus vaistus ir vaistus nuo ligų, galimas būdas yra „patikrinti“ daug terapinių molekulių ir generuoti „šveitus“. Vaistų atradimas yra ilgas ir sudėtingas procesas. Siekdamos pagreitinti naujo vaisto atradimo procesą, vaistų kompanijos paprastai naudoja jau žinomų į vaistus panašių molekulių pagrindines struktūras (vadinamas pastoliais), nes naujos molekulės tyrinėjimas yra sunkus ir brangus.
Struktūra pagrįstas vaistų atradimo metodas
Po to seka kompiuterinis modeliavimas virtualus arba silicio docking of chemical compounds onto a target protein is a promising alternative approach to speed up drug atradimas and reduce laboratory costs. Molecular docking is now an integral part of computer-aided structure-based vaistų dizainas. Yra daug programinės įrangos, pvz., „AutoDock“ ir „DOCK“, kurios gali savarankiškai atlikti prijungimą aukštos konfigūracijos kompiuterių sistemose. Tikslinio receptoriaus 3-D makromolekulinė struktūra paimama naudojant eksperimentinį metodą, pvz., rentgeno kristalografiją, arba naudojant silicio homologijos modeliavimas. ZINC yra laisvai prieinama atviro kodo duomenų bazė, kurioje yra komerciškai prieinamų 230 milijonų junginių atsisiunčiamu 3D formatu, kuris gali būti naudojamas molekuliniam prijungimui ir virtualiam atrankai. Ši analizė apima jų apskaičiuotas surišimo energijas ir 3D konformacijas. Junginio ir tikslinio baltymo sąveika gali suteikti informacijos apie tos molekulės farmakologines savybes. Skaičiuojantis modeliavimas ir prijungimas suteikia galimybę patikrinti daugybę molekulių prieš einant į šlapią laboratoriją, sumažinant išteklius, nes reikia sukurti tik vienkartinę skaičiavimo infrastruktūrą.
Building and utilizing a large library for in silico docking
Naujame tyrime, paskelbtame XNUMX m gamta tyrėjai išanalizavo struktūra pagrįstą virtualų bibliotekos, kurioje yra stulbinantys 170 milijonų molekulių, prijungimą. Ši biblioteka pagrįsta ankstesniu tyrimu, kuriame buvo naudojamas virtualios struktūros prijungimo metodas, siekiant suprasti antipsichozinio vaisto ir LSD prijungimo prie atitinkamų receptorių poveikį. Šis tyrimas padėjo sėkmingai sukurti skausmą malšinantį vaistą, kuris gali selektyviai surišti analgetiką, atėmus šalutinį morfino poveikį.
Yra žinoma, kad egzistuoja milijonai įvairių į vaistus panašių molekulių, tačiau jos nepasiekiamos dėl apribojimų, su kuriais susiduriama kuriant molekulines bibliotekas. Virtualaus prijungimo technika gali parodyti klaidingus teigiamus rezultatus, vadinamus „viliokliais“, kurie gali būti gerai prijungti silicio bet jie negalėtų pasiekti panašaus rezultato atliekant laboratorinius tyrimus ir gali būti biologiškai neaktyvūs. Norėdami įveikti šį scenarijų, mokslininkai sutelkė dėmesį į molekules, kurios buvo iš gerai apibūdintų ir suprato 130 cheminių reakcijų, naudojant 70,000 10.7 skirtingų cheminių statybinių blokų. Biblioteka yra labai įvairi, nes joje yra XNUMX mln. pastolių, kurie nebuvo jokios kitos bibliotekos dalis. Šie junginiai buvo modeliuojami kompiuteriu ir tai prisidėjo prie bibliotekos augimo ir apribojo jaukų buvimą.
Mokslininkai atliko sujungimo eksperimentus, naudodami dviejų receptorių rentgeno kristalų struktūras, pirmiausia D4 dopamino receptorių – svarbų baltymą, priklausantį su G baltymu susietų receptorių šeimai, kuris atlieka dopamino – smegenų cheminio pasiuntinio – veiksmus. Manoma, kad D4 receptorius atlieka pagrindinį vaidmenį pažinimo ir kitose smegenų funkcijose, kurios pažeidžiamos psichikos ligos metu. Antra, jie prijungė fermentą AmpC, kuris yra pagrindinė atsparumo tam tikriems antibiotikams priežastis ir yra sunkiai blokuojamas. 549 geriausios molekulės iš D4 receptoriaus prijungimo ir 44 geriausios iš fermento AmpC buvo atrinktos, susintetintos ir išbandytos laboratorijoje. Rezultatai parodė, kad kelios molekulės stipriai ir specifiškai jungiasi su D4 receptoriais (tuo tarpu ne su D2 ir D3 receptoriais, kurie yra glaudžiai susiję su D4). Viena molekulė, stiprus AmpC fermento rišiklis, iki šiol buvo nežinoma. Prijungimo rezultatai rodo biologinio tyrimo rezultatus.
Šiame tyrime naudojama biblioteka yra didelė ir įvairi, todėl rezultatai buvo tvirti ir aiškūs, patvirtinantys, kad virtualus prijungimas prie didelių bibliotekų gali geriau prognozuoti ir taip pranokti kelis tyrimus naudojant mažesnes bibliotekas. Šiame tyrime naudojami junginiai yra laisvai prieinami ZINC bibliotekoje, kuri plečiama ir, tikimasi, iki 1 m. išaugs iki 2020 milijardo. Iš pradžių atrasti šviną, o paskui paversti jį vaistu, tebėra sudėtinga, tačiau didesnė biblioteka suteiks prieigą prie naujesnių cheminių junginių, dėl kurių gali atsirasti netikėtumų. Šis tyrimas parodo in silico kompiuterinis modeliavimas ir prijungimas naudojant galingas bibliotekas kaip perspektyvus būdas atrasti naujus galimus terapinius junginius įvairioms ligoms gydyti.
***
{Galite perskaityti pradinį tyrimo dokumentą spustelėję toliau pateiktą DOI nuorodą cituojamų šaltinių sąraše}
Šaltiniai)
1. Lyu J ir kt. 2019. Itin didelis bibliotekos prijungimas, skirtas naujiems chemotipams atrasti. Gamta.
https://doi.org/10.1038/s41586-019-0917-9
2. Sterling T and Irwin JJ 2015. ZINC 15 – Ligand Atradimas for Everyone. J. Chem. Inf. Modelis.. 55. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.5b00559
3. http://zinc15.docking.org/
