LZTFL1: nustatytas didelės rizikos COVID-19 genas, būdingas Pietų Azijos gyventojams

LZTFL1 expression causes high levels of TMPRSS2, by inhibiting EMT (epithelial mesenchymal transition), a developmental response involved in wound healing and recovery from liga. In a similar manner to TMPRSS2, LZTFL1 represents a potential narkotikas target that can be utilized to develop novel drugs against Covid-19. 

Covid-19 liga has caused havoc among millions of people around a world leading to millions of deaths globally and bringing economies of majority of countries to a grinding halt. Investigative studies over the past 2 years have led to significant advances in the understanding of the disease leading to identification of drug targets to develop a cure for Covid-19 and development of effective vaccines to prevent further spread of the disease. However, we are still are away to comprehend the disease caused by SARS-CoV-2 fully and further studies are imperative and ongoing in order to have a better grasp on our knowledge of COVID-19. 

In a research paper published yesterday in Nature Genetics, researchers have identified LZTFL1 gene (leucine zipper transcription factor like 1) which may be implicated in causing severe Covid-19 disease in people of South Asian origin. This was made possible by performing GWAS (genome wide association studies) utilizing both computational and wet lab experiments and identified a region of human chromosome 3p21.31 as having the strongest association and conferring susceptibility to infection with COVID-19¹. Dėl 3p21.31 lokuse esančių genų genetinės variacijos dvigubai padidėja COVID-19 kvėpavimo nepakankamumo rizika². Be to, šio chromosomų lokuso genų genetines variacijas turi daugiau nei 60 % Pietų Azijos protėvių (SAS) asmenų, palyginti su 15 % Europos protėvių (EUR) grupių. Tai gali būti viena iš priežasčių, paaiškinančių nuolatinį didelį imlumą infekcijoms ir didesnį šios populiacijos mirtingumą tokiose šalyse kaip JK.^3,4. 

LZTFL1 yra vienas iš tokių genų, susijusių su 3p21.31 lokusu, o jo neįprastai didelė ekspresija, kurią sukelia rs1773054 stiprintuvo sąveika su LZTFL1 promotoriumi, turi rimtų pasekmių COVID-19 ligai, todėl asmenys tampa labai jautrūs ir sukelia labai sunkias ligas. Padidėjusi LZTF1 ekspresija slopina EMT (epitelinį mezenchiminį perėjimą)⁵, vystymosi kelias, kurį suaktyvina virusinis atsakas ir kuris vaidina svarbų vaidmenį įgimtame imuniniame atsake ir atsigaunant po infekcijos. Sumažėjusi LZTFL1 ekspresija skatina EMT⁶ sukeldamas epitelio ląstelių dauginimąsi, kad atstatytų pažeistus audinius ir taip įveiktų ligą. SARS-CoV-2 virusinės infekcijos kontekste EMT taip pat sukelia AKF2 receptorių ir TMPRSS2 (2 tipo serino membranos proteazės) reguliavimą, kuris slopina viruso patekimą į plaučių epitelio ląsteles. Ir atvirkščiai, dėl padidėjusio LZTFL1 lygio EMT slopinimo padidėja ACE2 ir TMPRSS2 lygis, taip skatinamas viruso patekimas ir sukeliama sunki COVID-19 liga. Reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima geriau suprasti EMT kelio vaidmenį ir sąveiką su LZTFL1, sukeliant plaučių ligą. 

Neseniai aptarėme TMPRSS2, kaip galimo vaisto taikinio, svarbą ir MM3122, naujo vaisto kandidato COVID-19 gydymui, kūrimą.⁷. Didesnė LZTFL1 ekspresija taip pat sukelia aukštą TMPRSS2 lygį, nes slopina EMT⁸. Panašiai kaip TMPRSS2, LZTFL1 taip pat yra galimas narkotikų taikinys, kurį galima panaudoti kuriant naujus vaistus nuo COVID-19.  

*** 

Nuorodos: 

1. Downes, DJ, Cross, AR, Hua, P. ir kt. LZTFL1, kaip kandidato efektorinio geno, identifikavimas COVID-19 rizikos lokuse. Nat Genet (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-021-00955-3 

2. Ellinghaus, D. ir kt. Viso genomo tyrimas dėl sunkaus COVID-19 ir kvėpavimo nepakankamumo. N. Engl. J. Med. 383, 1522–1534 (2020). DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2020283 

3. Nafilyan, V., Islam, N., Mathur, R. ir kt. Mirtingumo nuo COVID-19 etniniai skirtumai per pirmąsias dvi koronaviruso pandemijos bangas: visoje šalyje atliktas kohortinis tyrimas, kuriame dalyvavo 29 milijonai suaugusiųjų Anglijoje. Eur J Epidemiol 36, 605–617 (2021). https://doi.org/10.1007/s10654-021-00765-1 

4. Richards-Belle, A., Orzechowska, I., Gould, DW ir kt. Pataisymas: COVID-19 kritinės priežiūros srityje: pirmosios epidemijos bangos Anglijoje, Velse ir Šiaurės Airijoje epidemiologija. Intensive Care Med 47, 731–732 (2021). https://doi.org/10.1007/s00134-021-06413-2  

5. Kalluri, R. & Weinberg, RA Epitelio-mezenchiminio perėjimo pagrindai. J. Clin. Investuoti 119, 1420–1428 (2009). DOI: https://doi.org/10.1172/JCI39104  

6. Wei, Q., Chen, ZH., Wang, L. ir kt. LZTFL1 slopina plaučių naviko atsiradimą palaikydamas plaučių epitelio ląstelių diferenciaciją. Oncogene 35, 2655–2663 (2016). https://doi.org/10.1038/onc.2015.328 

7. Soni R. 2012. MM3122: pagrindinis kandidatas į naujus antivirusinius vaistus nuo COVID-19. Mokslinis Europos. Paskelbta 1 m. lapkričio 2021 d. Prieiga internete adresu http://scientificeuropean.co.uk/sciences/biology/mm3122-a-lead-candidate-for-novel-antiviral-drug-against-covid-19/ 

8. Wei, Q. ir kt. Leucino užtrauktuko transkripcijos faktoriaus tipo naviką slopinančios funkcijos 1. Vėžio rez. 70, 2942–2950 (2010). DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-09-3826 

***