2-deoksi-D-gliukozė (2-DG): potencialiai tinkamas vaistas nuo COVID-19

2-deoksidas-D-Gliukozei (2-DG), gliukozės analogui, slopinančiam glikolizę, neseniai Indijoje suteiktas skubaus naudojimo leidimas (EUA), skirtas vidutinio sunkumo ir sunkiems COVID-19 pacientams gydyti. Molekulė buvo plačiai ištirta ir naudojama klinikiniuose tyrimuose dėl savo skruzdėlių savybių. Įrodyta, kad 2-DG ne tik naudojamas kaip priešvėžinis agentas, bet ir turi priešuždegiminių savybių. Remiantis PET skenavimo duomenimis apie 2FDG (radiologinio žymeklio 2-DG analogo) susikaupimą COVID-18 pacientų uždegiminiuose plaučiuose, buvo iškelta hipotezė, kad 2-DG gali būti naudojamas gydyti sunkų plaučių uždegimą, kurį sukelia SARS CoV-19 virusas. Neseniai Indijos reguliavimo institucija suteikė leidimą naudoti ekstremaliomis situacijomis, remdamasi 2 etapo bandymu (duomenys nepasiekiami viešai). 2-DG naudojimas turi reikšmingų pasekmių gerinant prieigą prie vaistų nuo COVID-19 ribotų išteklių sąlygomis, ypač atsižvelgiant į tai, kad vakcinos ir antivirusiniai vaistai greičiausiai nebus prieinami dėl didelių sąnaudų ir tiekimo apribojimų. didelė dalis pasaulio gyventojų labai greitai. 

Gliukozės molekulė nuo neatmenamų laikų gamtos buvo pasirinkta kaip pagrindinis energijos šaltinis beveik visoms gyvoms ląstelėms, joje yra elementų, reikalingų ląstelių augimui ir dauginimuisi. Visose šiose gyvose ląstelėse vyksta gliukozės metabolizmas (glikolizė), kuris sustiprėja sergant tokiomis ligomis kaip vėžys, virusinė infekcija, su amžiumi susijusios ligos, neuronų ligos, tokios kaip epilepsija ir kt. Tai yra tinkamas atvejis, kai gliukozės analogas, žinomas kaip 2-deoksi-D-gliukozė (2-DG), turi būti naudojamas kaip trukdanti molekulė, blokuojanti gliukozės metabolizmą.  

2-DG veikė pastaruosius 6 dešimtmečius. 1958–60 m. atlikti tyrimai parodė, kad 2-DG slopina ne tik glikolizę.¹ ir kietiems ir persodinamiems pelių navikams² bet turėjo teigiamą poveikį ir vėžiu sergantiems pacientams³. Nuo tada buvo atlikta daugybė tyrimų naudojant 2-DG vėžio ir navikų formavimosi prevencijai^4-7, įskaitant daugybę klinikinių tyrimų. Tačiau 2-DG molekulė dar neišvydo dienos šviesos, kai tapo reguliavimo institucijų patvirtintu vaistu. 

2-DG ne tik slopina glikolizę kaip gliukozės analogas, bet ir veikia kaip manozės analogas, trukdydamas N-susietam glikozilinimui. Dėl to netinkamai susilankstę baltymai sukelia ER stresą. Tai leidžia 2-DG naudoti nuo vėžio, kuris auga tiek normaliomis, tiek hipoksinėmis sąlygomis⁸. Be to, buvo įrodyta, kad 2-DG sukelia autofagiją ir apoptozę įvairių tipų naviko ląstelėse^{9, 10}. 2-DG taip pat vaidina vaidmenį slopindamas viruso replikaciją Kapošio sarkoma sukelto herpeso viruso (KSHV) atveju, trukdydamas genomo replikacijai ir užkertant kelią virionų gamybai.⁷. Atsižvelgiant į jo priešvėžinį vaidmenį, buvo įrodyta, kad 2-DG slopina angiogenezę ir metastazes. Įdomu tai, kad 2-DG vaidina svarbų vaidmenį aktyvinant imuninę sistemą. Kadangi glikozilinimas vaidina svarbų vaidmenį imuninei sistemai atpažįstant antigenus ir tai, kad 2-DG slopina N-susietą glikozilinimą, jis gali moduliuoti naviko ląstelių antigeniškumą. Įrodyta, kad 2-DG sustiprina etopozido sukeltą priešnavikinį atsaką, padidindamas CD8 citotoksinių T ląstelių pritraukimą į naviko vietas.^{11, 12}. 2-DG taip pat sumažino LPS sukeltą oksidacinį stresą ir kapiliarų pažeidimus plaučiuose, taip pat uždegiminių citokinų sumažėjimą¹³. Buvo atlikta daugybė klinikinių tyrimų, naudojant 2-DG kaip vieną priešvėžinį vaistą ir kartu su kitais vaistais, o saugi dozė buvo sumažinta iki 63 mg/kg. Paskyrus šią dozę, buvo pastebėtas šalutinis poveikis širdžiai, pvz., QT intervalo pailgėjimas. Pastebėta, kad nuolatinė infuzija į veną davė geresnių veiksmingumo rezultatų ir mažesnių šalutinių poveikių, palyginti su 2-DG, vartojama per burną. 

2-DG savybė slopinti glikolizę ir vėliau viruso replikaciją, kaip minėta aukščiau, kartu su faktu, kad imuninės ląstelės (monocitai ir makrofagai) plaučiuose tampa labai glikolitinės COVID-19 ligos metu.^{14, 15}, buvo naudojamas kelių grupių kovojant su SARS CoV-2 replikacija kaip adjuvantu taikant mažos dozės spindulinę terapiją.¹⁶ arba 2-DG atskirai^{17, 18}. Vien tik 2-DG buvo naudojamas dviejuose klinikiniuose tyrimuose^{17, 18}, remia Dr. Reddy laboratorijos ir INMAS, DRDO, Naujasis Delis. 2-DG buvo pasirinktas tyrimams, atsižvelgiant į jo in vitro potencialą slopinti SARS CoV-2. Vienas iš tyrimų buvo II fazės tyrimas, kurio metu bendra 63 mg/kg per parą dozė (45 mg/kg per parą ryte ir 18 mg/kg per parą vakare) buvo skiriama per burną iš viso 28 dienas iki 110 dalykų¹⁷. Naudojant radioaktyviąją žymeklį, 18FDG (fludeoksigliukozė) ir PET (pozitronų emisijos tomografija) parodė radioaktyviai pažymėto 18FDG kaupimąsi COVID-19 paveiktų pacientų uždegiminiuose plaučiuose. Taip gali būti dėl didelio metabolinio aktyvumo plaučiuose dėl SARS CoV-2 infekcijos, o pirmenybinis 2-DG kaupimasis gali sukelti glikolizės slopinimą, o tai savo ruožtu gali slopinti viruso replikaciją. Šis tyrimas buvo baigtas 2020 m. rugsėjį. Kitas III fazės tyrimas buvo pradėtas 2021 m. sausio mėn., kurio metu bus skiriama 90 mg/kg per parą dozė (45 mg/kg per dieną ryte ir 45 mg/kg per dieną vakare). iš viso 10 dienų iki 220 tiriamųjų¹⁸. Tikimasi, kad šis bandymas bus baigtas iki 2021 m. rugsėjo mėn. 

Tačiau Indijos reguliavimo institucija suteikė leidimą naudoti 2-DG, kad jį būtų galima naudoti vidutinio sunkumo ar sunkiems COVID-19 pacientams. Jei klinikiniai tyrimai atitiks minimalius reikalaujamus saugumo ir veiksmingumo duomenų lygius, 2-DG gali būti patvirtintas kaip vaistas, vartojamas vidutinio sunkumo ir sunkiems COVID-19 pacientams. 

Could 2-DG, once approved as a drug, become a substitute for anti-viral drugs that are recently being used for Covid-19? May or may not, because the anti-viral drugs are specific to the virus being targeted with minimal effect on otherwise healthy cells. On the other hand, 2-DG may have a little effect on healthy cells due to its mode of action. However, 2-DG is more cost-effective as compared to anti-viral drugs. This has significant implications in terms of improving access to anti-COVID-19 medication for resource constrained settings, especially given the fact that vakcinos ir antivirusinis drugs are unlikely to be available due to high cost and supply constraints for a large proportion of the world population very soon. 

***

DOI: https://doi.org/10.29198/scieu/210501

***

Nuorodos:  

1. Nirenberg MW ir Hogg J F. Ehrlich ascito naviko ląstelių anaerobinės glikolizės slopinimas 2-deoksi-D-gliukoze. Cancer Res. 1958 birželis;18(5):518-21. PMID: 13547043. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13547043/  

2. Laszlo J, Humphreys SR, Goldin A. Gliukozės analogų (2-deoksi-D-gliukozės, 2-deoksi-D-galaktozės) poveikis eksperimentiniams navikams. J. Natl. Cancer Inst. 24(2), 267-281, (1960). DOI: https://doi.org/10.1093/jnci/24.2.267 

3. Landau BR, Laszlo J, Stengle J ir Burk D. Tam tikras metabolinis ir farmakologinis poveikis vėžiu sergantiems pacientams, kuriems buvo infuzuojama 2-deoksi-D-gliukozė. J. Natl. Cancer Inst. 21, 485–494, (1958). https://doi.org/10.1093/jnci/21.3.485  

4. Jain VK, Kalia VK, Sharma R, Maharajan V ir Menon M. 2-deoksi-D-gliukozės poveikis žmogaus vėžio ląstelių glikolizei, proliferacijos kinetikai ir radiaciniam atsakui. Tarpt. J. Radiat. Oncol. Biol. Fizik. 11, 943–950, (1985). https://doi.org/10.1016/0360-3016(85)90117-8  

5. Kern KA, Norton JA. Nustatytos žiurkės fibrosarkomos augimo slopinimas gliukozės antagonistu 2-deoksi-D-gliukoze. Chirurgija. 1987 rugpjūtis;102(2):380-5. PMID: 3039679. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/3039679/  

6. Kaplan O, Navon G, Lyon RC, Faustino PJ, Straka EJ, Cohen JS. 2-deoksigliukozės poveikis vaistams jautrioms ir vaistams atsparioms žmogaus krūties vėžio ląstelėms: metabolizmo toksiškumo ir magnetinio rezonanso spektroskopijos tyrimai. Cancer Res. 1990 vasario 1 d.;50(3):544-51. PMID: 2297696. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2297696/  

7. Maher, JC, Krishan, A. & Lampidis, TJ Didesnis ląstelių ciklo slopinimas ir citotoksiškumas, kurį sukelia 2-deoksi-D-gliukozė naviko ląstelėse, gydomose hipoksinėmis ir aerobinėmis sąlygomis. Cancer Chemother Pharmacol 53, 116–122 (2004). https://doi.org/10.1007/s00280-003-0724-7  

8. Xi H, Kurtoglu M, Lampidis T J. 2-deoksi-D-gliukozės stebuklai. IUBMB gyvenimas. 66(2), 110-121, (2014). DOI: https://doi.org/10.1002/iub.1251 

9. Aft, R., Zhang, F. & Gius, D. 2-deoksi-D-gliukozės kaip chemoterapinio agento įvertinimas: ląstelių mirties mechanizmas. Br J Cancer 87, 805–812 (2002). https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6600547  

10. Kurtoglu M, Gao N, Shang J, Maher JC, Lehrman MA ir kt. Esant normoksijai, 2-deoksi-D-gliukozė sukelia ląstelių mirtį tam tikruose navikų tipuose ne slopindama glikolizę, bet trukdydama N-susietam glikozilinimui. Mol. Vėžys Ther. 6, 3049–3058, (2007). DOI: https://doi.org/10.1158/1535-7163.MCT-07-0310  

11. Beteau M, Zunino B, Jacquin MA, Meynet O, Chiche J ir kt. Glikolizės slopinimo derinys su chemoterapija sukelia priešnavikinį imuninį atsaką. Proc. Natl. akad. Sci. USA 109, 20071–20076, (2012). DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1206360109  

12. 2-deoksi-d-gliukozės (2-DG) poveikio imuninei sistemai apibūdinimas  https://doi.org/10.1006/brbi.1996.0035 

13. Pandey S, Anang V, Singh S, Bhatt AN, Natarajan K, Dwarakanath B S. 2-deoksi-D-gliukozė-(2-DG) apsaugo nuo patogenų sukelto ūmaus uždegimo ir susijusio toksiškumo. Inovacijos senstant, 4 (1), 885, (2020). DOI: https://doi.org/10.1093/geroni/igaa057.3267 

14. Ardestani A ir Azizi Z. Gliukozės metabolizmo taikymas COVID-19 gydymui. sig Transduktas Taikinys Ther 6, 112 (2021). https://doi.org/10.1038/s41392-021-00532-4 

15. Codo A., et al 2020 m. Padidėjęs gliukozės kiekis skatina SARS-CoV-2 infekciją ir monocitų atsaką per HIF-1α / nuo glikolizės priklausomą ašį. Ląstelių metabolizmas. 32(3), 3 NUMERIS, 437-446, (2020). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.07.007 

16. Verma A et al. Kombinacinis polifarmakologinio adjuvanto 2-deoksi-D-gliukozės ir mažos dozės spindulinės terapijos metodas, skirtas numalšinti citokinų audrą valdant COVID-19. (2020). https://doi.org/10.1080/09553002.2020.1818865 

17. Clinical Trials Registry 2021. II fazės tyrimas, skirtas įvertinti 2-deoksi-D-gliukozės saugumą ir veiksmingumą COVID-19 pacientams (CTRI/2020/06/025664). Galima internetu adresu http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=44369&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

18. 2021 m. klinikinių tyrimų registras. Atsitiktinių imčių, dviejų gydymo grupių klinikinis tyrimas, skirtas įvertinti tiriamojo vaisto 2-deoksi-D-gliukozės su SOC veiksmingumą ir saugumą, palyginti su vien tik SOC gydant vidutinio sunkumo ar sunkius COVID-19 pacientus. (CTRI/2021/01/030231). Galima internetu adresu http://ctri.nic.in/Clinicaltrials/pmaindet2.php?trialid=50985&EncHid=&userName=2-Deoxy-d-Glucose 

***