MM3122: pagrindinis kandidatas į naujus antivirusinius vaistus nuo COVID-19

TMPRSS2 yra svarbus vaistų taikinys kuriant antivirusinius vaistus nuo COVID-19. MM3122 yra pagrindinis kandidatas, kuris parodė daug žadančius rezultatus in vitro ir gyvūnų modeliuose.  

Medžioklė siekia atrasti romaną antivirusinis narkotikai kovoti su COVID-19 – liga, kuri per pastaruosius 2 metus sukėlė sumaištį ir sužlugdė kelių pasaulio šalių ekonomiką. ACE2 receptorius ir 2 tipo transmembraninės serino proteazės (TMPRSS2) yra puikūs vaistų atradimo taikiniai, nes abu palengvina viruso patekimą į plaučių epitelio ląsteles.¹. Receptorius surišantis domenas (RBD). SARS CoV-2 virusai prisitvirtina prie ACE2 receptoriaus, o TMPRSS2 baltymas padeda suskaidyti viruso smaigalį (S) baltymą, taip inicijuodamas viruso patekimą ir taip pat padeda pabėgti nuo imuninės sistemos.². Šiame apžvalginiame straipsnyje daugiausia dėmesio bus skiriama TMPRSS2 vaidmeniui ir raiškai žmonių populiacijoje ir kodėl jis yra patrauklus terapinis tikslas kuriant inhibitorius ir kuriant MM3122.³, novelė narkotikas kuris veikia kaip TMPRSS2 inhibitorius. 

TMPRSS2 priklauso serino proteazių šeimai ir yra atsakinga už keletą patologinių ir fiziologinių procesų, vykstančių žmogaus organizme. TMPRSS2 skaido ir aktyvuoja SARS-CoV-2 Spike baltymą membranos suliejimo metu, taip padidindamas viruso patekimą į šeimininko ląsteles. Tyrimai susiejo genetinius skirtumus, lyčių skirtumus ir TMPRSS2 ekspresijos modelius su jautrumu ir sunkumu. Covid-19 liga. Įrodyta, kad TMPRSS2 aktyvumas Italijos populiacijoje buvo didesnis nei Rytų Azijos ir Europos analogų, todėl Italijoje buvo didesnis mirtingumas ir sunkumas nuo COVID-19 ligos.⁴. Be to, TMPRSS2 raiška didėja su amžiumi, todėl vyresni žmonės tampa labiau pažeidžiami COVID-19.⁵. Kitas tyrimas parodė, kad didesnis testosterono kiekis yra susijęs su padidėjusia TMPRSS2 ekspresija¹, todėl vyrai yra labiau pažeidžiami COVID-19, o ne vyresnio amžiaus moterys. Didesnė TMPRSS2 ekspresija buvo susijusi su vyrų prostatos vėžio išsivystymu⁶. 

MM3122 kūrimas buvo pagrįstas racionaliu struktūriniu pagrindu narkotikas dizainas. Tai priklauso junginių, žinomų kaip ketobenzotiazolai, klasei, kurie yra struktūriškai skirtingi ir pasižymi geresniu aktyvumu, palyginti su esamais žinomais inhibitoriais, tokiais kaip Camostat ir Nafamostat. MM3122 turėjo IC₅₀ (pusė didžiausios slopinančios koncentracijos) 340 pM (pikomolinis) prieš rekombinantiniu būdu ekspresuotą TMPRSS2 baltymą ir EC₅₀ 74 nM slopinant SARS-CoV-2 viruso sukeltą citopatinį poveikį Calu-3 ląstelėse³. Remiantis pelių tyrimais, MM3122 pasižymi puikiu metaboliniu stabilumu ir saugumu, o jo pusinės eliminacijos laikas plazmoje yra 8.6 val., o plaučių audinyje – 7.5 val. Dėl šių savybių, kartu su jo veiksmingumu in vitro, MM3122 yra tinkamas kandidatas tolesniam naudojimui in vivo įvertinimas, todėl buvo sukurtas perspektyvus vaistas COVID-19 gydymui. 

***

Nuorodos:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021 m. Genetinis jautrumas COVID-19: sisteminga dabartinių įrodymų apžvalga. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. SARS-CoV-2 ląstelių patekimo mechanizmai. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2020 m. gegužės mėn., 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. et al 2021 m. Nauja TMPRSS2 inhibitorių klasė stipriai blokuoja SARS-CoV-2 ir MERS-CoV virusų patekimą ir apsaugo žmogaus epitelio plaučių ląsteles. PNAS 26 m. spalio 2021 d. 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Genetinių variantų ir genų ekspresijos vaidmuo COVID-19 jautrumui ir sunkumui.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J ir kt., 2021. Amžiaus ir lyties skirtumai ACE2 ir TMPRSS2 raiškose burnos epitelio ląstelėse. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. „TMPRSS2, serino proteazės, atsakingos už SARS-CoV-2 smaigalio baltymo aktyvavimą, ekspresijos, patologinių vaidmenų ir slopinimo apžvalga“, Scientifica, vol. . 2021, straipsnio ID 2706789, 9 puslapiai, 2021 m. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***