Galimas naujų į GABA nukreiptų vaistų naudojimas esant alkoholio vartojimo sutrikimams

GABA naudojimas_B (GABA tipo B) agonistas ADX71441 ikiklinikinių tyrimų metu žymiai sumažino alkoholio vartojimą. Vaistas stipriai sumažino motyvaciją gerti ir alkoholio ieškojimą.

Gama-aminosviesto rūgštis (GABA) yra pagrindinis slopinantis neurotransmiteris¹. GASR yra vienas iš neurotransmiterių, kurio signalizaciją veikia alkoholis² ir tai svarbu alkoholio fiziologiniam poveikiui pasireikšti. Naujausias romano GABA tyrimas_B (GABA tipo B) receptorių teigiamas allosterinis moduliatorius (molekulė, kuri jungiasi prie receptorių srities, esančios už aktyviosios vietos ribų, kad padidintų molekulių gebėjimą prisijungti prie receptoriaus, todėl padidėja receptoriaus aktyvacija) turi daug žadančių privalumų gydant alkoholis vartojimo sutrikimas¹.

A tipo GABA (GABA_A) receptorius taip pat yra susijęs su alkoholio poveikiu centrinei nervų sistemai (CNS), nes etanolis padidina GABA poveikį GABA_A Receptoriai³. Tai patvirtina išvada, kad benzodiazepinas, flumazenilis, kuris yra neigiamas allosterinis GABA moduliatorius_A receptorius (molekulė, kuri jungiasi prie receptorių srities, esančios už aktyviosios vietos, kad sumažintų molekulių gebėjimą prisijungti prie receptoriaus, todėl sumažėja receptoriaus aktyvacija), panaikina svaiginantį etanolio poveikį.³. Be to, flumazenilis taip pat pašalina alkoholio sukeliamą agresijos ir mieguistumo padidėjimą³ parodydamas, kad GABA_A Receptorius taip pat yra labai susijęs su fiziologiniu alkoholio poveikiu ir yra veiksmingas tikslas blokuoti etanolio sukeltus elgesio pokyčius.

GABA vaidmuo_B Taip pat buvo ištirtas alkoholio vartojimo receptorius ir GABA_B receptoriaus agonistas baklofenas buvo patvirtintas kaip alkoholio vartojimo sutrikimo gydymas Prancūzija¹. GABA_B receptorių agonistai sukelia prieštraukulinį ir anksiolitinį poveikį, o baklofenas vartojamas spastiškumui gydyti¹. Baklofenas sumažina graužikų motyvaciją savarankiškai vartoti priklausomybę sukeliančius vaistus, greičiausiai dėl pastebėto morfijaus, kokaino ir nikotino sukelto dopamino išsiskyrimo į branduolį sumažinimo poveikio.¹ kur dopamino išsiskyrimas sustiprina priklausomybę sukeliantį elgesį⁴. Tačiau nepaisant GABA_B agonisto baklofeno gebėjimas padėti gydyti alkoholio vartojimo sutrikimą¹, baklofenas turi įvairių šalutinių poveikių, tokių kaip sedacija ir tolerancijos vystymasis, o tai rodo, kad GABA_B receptoriams teigiami allosteriniai moduliatoriai (PAM) gali nusipelnyti bandymų ieškant geresnio terapinio indekso vaisto¹.

Romanas GABA_B PAM, ADX71441, atliekant bandymus su graužikais, žymiai sumažino alkoholio vartojimą (iki 65 %, kai didžiausia 200 mg/kg dozė)¹. Vaistas stipriai sumažino motyvaciją gerti ir alkoholio ieškojimą¹, o tai rodo alkoholio sukelto dopamino atsako slopinimą ir todėl sumažino priklausomybę. ADX71441 taip pat labai sumažino alkoholio vartojimą, kurį sukėlė aplinka, kurioje nuspėjama alkoholio atsiradimas, ir streso poveikis, o tai rodo, kad alkoholio vartojimo sutrikimo atkryčio prevencijai buvo naudojamas terapinis poveikis, nes daugiau nei 50% pacientų atsinaujina tik per 3 mėnesius.¹. Ikiklinikiniai tyrimai rodo GABA pranašumą_B PAM veiksmingumo požiūriu į šalutinį poveikį. Tai reikalauja tolesnių tyrimų ir bandymų, siekiant sukurti naujus vaistus, skirtus alkoholio vartojimo sutrikimams gydyti¹ , taip sumažinant piktnaudžiavimą alkoholiu, kuris sukelia didžiulę naštą sveikatai ir ekonominei gerovei visame pasaulyje.

***

Nuorodos:  

1. Ericas Augier, naujausi GABA teigiamų allosterinių moduliatorių potencialo pažanga_B Receptorius alkoholio vartojimo sutrikimams gydyti, Alkoholis ir alkoholizmas, 56 tomas, 2 leidimas, 2021 m. kovo mėn., 139–148 puslapiai, https://doi.org/10.1093/alcalc/agab003 

1. Banerjee N. (2014). Alkoholizmo neurotransmiteriai: neurobiologinių ir genetinių tyrimų apžvalga. Indijos žmogaus genetikos žurnalas, 20(1), 20-31. https://doi.org/10.4103/0971-6866.132750 

3. Davies M. (2003). GABAA receptorių vaidmuo tarpininkaujant alkoholio poveikiui centrinėje nervų sistemoje. Žurnalas apie psichiatriją ir neuromokslai: JPN, 28(4), 263-274. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165791/  

4. Science Direct 2021. Nucleus Accumbens. Galimas https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/nucleus-accumbens  

***