Eksperimentai su pelėmis rodo, kad į smegenis įšvirkšti amino-tiltų nukleino rūgštimis modifikuotų antisensinių oligonukleotidų (amNA-ASO) yra stiprus ir efektyvus būdas nukreipti SNCA baltymą Parkinsono ligai gydyti.
Daugiau nei 10 milijonų žmonių visame pasaulyje kenčia nuo Parkinsonizmas – neurodegeneracinis sutrikimas, kai pacientams prarandama dopaminerginių neuronų smegenys. Šios ligos simptomai yra drebulys, raumenų rigidiškumas, sulėtėję judesiai ir laikysenos praradimas. Tiksli Parkinsono ligos priežastis nėra aiški ir manoma, kad tiek genetika, tiek aplinkos veiksniai turi svarbių pasekmių. Nėra gydymo, kuris kontroliuotų šios ligos pradžią ir progresavimą liga. Galimi Parkinsono ligos gydymo būdai liga padeda tik valdyti simptomus.
Pagrindinis būdingas Parkinsono ligos požymis yra Lewy kūnų – medžiagų sankaupų – buvimas viduje smegenys ląstelių. Pacientams, sergantiems Parkinsono liga, šiuose Lewy kūnuose kaupiasi padidėjęs natūralaus ir įprasto baltymo, vadinamo alfa-sinukleinu (SNCA), kiekis gumulėlių pavidalu, kurių neįmanoma suskaidyti. Nustatyta, kad padidėjęs SNCA kiekis padidina Parkinsono ligos riziką, nes sukelia disfunkciją ir toksiškumą. SNCA yra daug žadantis vaistas nuo Parkinsono ligos.
Tyrime, paskelbtame gegužės 21 d Mokslines ataskaitas, mokslininkai siekė panaudoti alfa-sinukleiną naujam galimam Parkinsono ligos gydymui naudojant genų terapiją. in vivo eksperimentai. Užkirsti kelią šio svarbiausio baltymo ekspresijai gali atitolinti ligos pradžią arba galbūt pakeisti ligos eigą. Antisensinis oligonukleotidas (ASO) yra potenciali genų terapija, skirta nukreipti į SNCA geną. Dabartiniame darbe mokslininkai siekė pagerinti ASO veiksmingumą in vivo eksperimentai. Sukūrę trumpus DNR fragmentus, kurie yra veidrodiniai alfa-sinukleino geno produkto sekcijų atvaizdai, mokslininkai nustatė genetinius fragmentus, pridedant amino tiltelį, naudojant aminoradikalus, kad sujungtų molekules. Fragmentai dabar vadinami amino tiltais sujungtais nukleorūgštimis modifikuotais antisensiniais oligonukleotidais (amNA-ASO) turi didesnį stabilumą, mažesnį toksiškumą ir didesnį veiksmingumą nukreipti į SNCA. Jie pasirinko 15 nukleotidų seką (ištyrus maždaug 50 variantų), kuri sėkmingai sumažina alfa-sinukleino mRNR lygį 81%. AmNA-ASO sugebėjo prisijungti prie jų atitinkančios mRNR sekos ir neleisti genetinės informacijos paversti baltymo alfa-sinukleinu.
Jie išbandė šį 15 nukleotidų amNA-ASO su Parkinsono ligos pelės modeliu, kur jis sėkmingai buvo pristatytas į smegenys tiesiogiai intracerebroventrikuline injekcija, nereikalaujant cheminių nešiotojų pagalbos. Jis taip pat sumažino pelių alfa-sinukleino gamybą, taip sumažindamas ligos simptomų sunkumą po maždaug 27 vartojimo dienų. Vienintelis įpurškimas sugebėjo atlikti užduotį. Panašūs rezultatai buvo gauti su žmogaus kultivuotomis ląstelėmis laboratorijoje.
Dabartinis tyrimas rodo, kad genų terapija, naudojant alfa-sinukleiną, nukreiptą į amNA-ASO, yra perspektyvi terapinė strategija Parkinsono ligai ir kai kurioms kitoms demencijos formoms gydyti. Tai pirmasis tyrimas, parodantis intracerebroventrikulinį ASO skyrimą (naudojant amNA-ASO) nereikalaujant nešiklio ar konjugacijos, kad būtų sėkmingai pašalintas SNCA lygis ir pagerinta motorinė funkcija Parkinsono ligos gyvūnų modelyje.
***
{Galite perskaityti pradinį tyrimo dokumentą spustelėję toliau pateiktą DOI nuorodą cituojamų šaltinių sąraše}
Šaltiniai)
Uehara T. ir kt. 2019. Amido-bridged nukleorūgštis (AmNA) modifikuoti antisensiniai oligonukleotidai, nukreipti į α-sinukleiną kaip naujas Parkinsono ligos gydymas. Mokslinės ataskaitos. 9 (1). https://doi.org/10.1038/s41598-019-43772-9
