Tyrėjai atrado būdą, kaip sukurti veiksmingus vaistus, suteikiant junginiui teisingą 3D orientaciją, kuri yra svarbi jo biologiniam aktyvumui.
Sveikatos priežiūros pažanga priklauso nuo a. biologijos supratimo liga, kuriant metodus ir vaistus, skirtus teisingai diagnozuoti ir galiausiai gydyti ligą. Po daugelio dešimtmečių tyrimų mokslininkai suprato sudėtingus mechanizmus, susijusius su tam tikra liga, dėl kurios buvo padaryta daug naujų atradimų. Tačiau vis dar yra keletas iššūkių, su kuriais susiduriame, kai reikia rasti ir sukurti naują vaistą, kuris pasiūlytų naują gydymo būdą. Vis dar neturime vaistų ar metodų, kaip kovoti su daugeliu ligų. Kelionė nuo pirmojo potencialaus vaisto atradimo ir jo sukūrimo yra ne tik sudėtinga, atimanti daug laiko ir brangi, bet kartais net po ilgų studijų metų rezultatai būna prasti ir visas sunkus darbas nueina veltui.
Struktūros pagrindu vaistų dizainas dabar yra potenciali sritis, kurioje pavyko pasiekti naujų vaistų. Tai buvo įmanoma dėl didžiulės ir augančios žmonėms prieinamos genominės, proteominės ir struktūrinės informacijos. Ši informacija leido nustatyti naujus taikinius ir ištirti vaistų ir jų taikinių sąveiką vaistų atradimui. Rentgeno kristalografija ir bioinformatika suteikė daug struktūrinės informacijos apie narkotikas tikslus. Nepaisant šios pažangos, didelis iššūkis narkotikų atradimui yra gebėjimas kontroliuoti trimatę (3D) molekulių struktūrą – galimus vaistus – minutės tikslumu. Tokie apribojimai labai riboja naujų vaistų atradimą.
Atliekant tyrimą paskelbtas Mokslas, Niujorko miesto universiteto absolventų centro mokslininkų vadovaujama komanda sukūrė būdą, leidžiantį greičiau ir patikimiau pakeisti cheminių molekulių 3D struktūrą vaistų atradimo proceso metu. Komanda remiasi Noble laureato Akiros Suzuki, chemiko, sukūrusio kryžminio sujungimo reakcijas, kurios parodė, kad naudojant paladžio katalizatorius gali būti sujungti du anglies atomus, darbais, ir už šį konkretų darbą jis laimėjo Noble prizą. Jo pirminis atradimas leido tyrėjams greičiau sukurti ir susintetinti naujus vaistų kandidatus, tačiau jis apsiribojo plokščių 2D molekulių gamyba. Šios naujos molekulės buvo sėkmingai naudojamos medicinoje ar pramonėje, tačiau Suzuki metodas negalėjo būti naudojamas molekulės 3D struktūrai manipuliuoti kuriant ir kuriant naują vaistą.
Dauguma medicinos srityje naudojamų biologinių junginių yra chiralinės molekulės, o tai reiškia, kad dvi molekulės yra viena kitos veidrodiniai atvaizdai, nors gali turėti tą pačią 2D struktūrą – kaip dešinė ir kairė ranka. Tokios veidrodinės molekulės turės skirtingą biologinį poveikį ir atsaką organizme. Vienas veidrodinis vaizdas gali būti mediciniškai naudingas, o kitas gali turėti neigiamą poveikį. Puikus pavyzdys yra talidomido tragedija XX amžiaus šeštajame ir septintajame dešimtmetyje, kai nėščioms moterims buvo skiriamas talidomido raminamasis vaistas abiejų veidrodinių atvaizdų pavidalu. Vienas veidrodinis vaizdas buvo naudingas, o kitas sukėlė niokojančius gimusių kūdikių apsigimimus. toms moterims, kurios vartojo netinkamus narkotikus. Šis scenarijus suteikia reikšmės kontroliuojant atskirų atomų, sudarančių molekulės 1950D struktūrą, derinimą. Nors Suzuki kryžminio sujungimo reakcijos yra įprastai naudojamos ieškant vaistų, spragą dar reikia užpildyti manipuliuojant 1960D molekulių struktūra.
Šiuo tyrimu buvo siekiama pasiekti kontrolę, kuri padėtų pasirinktinai formuoti veidrodinius molekulės vaizdus. Tyrėjai sukūrė metodą, kaip atidžiai orientuoti molekules jų 3D struktūrose. Pirmiausia jie sukūrė statistinius metodus, numatančius cheminio proceso rezultatus. Tada šie modeliai buvo pritaikyti kuriant tinkamas sąlygas, kuriomis būtų galima kontroliuoti 3D molekulinę struktūrą. Paladžio katalizuojamos kryžminio sujungimo reakcijos metu pridedami įvairūs fosfino priedai, kurie įtakoja galutinę kryžminio sujungimo produkto 3D geometriją ir šio proceso supratimas buvo labai svarbus. Galutinis tikslas buvo arba išsaugoti pradinės molekulės 3D orientaciją, arba ją apversti, kad būtų sukurtas veidrodinis vaizdas. Metodika turėtų „atrankiškai“ išlaikyti arba pakeisti molekulės geometriją.
Šis metodas gali padėti tyrėjams sukurti struktūriškai skirtingų naujų junginių bibliotekas, tuo pačiu galint valdyti šių junginių 3D struktūrą ar architektūrą. Tai leis greičiau ir efektyviau atrasti ir sukurti naujus vaistus ir vaistus. Struktūra pagrįstas vaistų atradimas ir dizainas turi neišnaudotą potencialą, kurį galima panaudoti ieškant naujų vaistų. Kai vaistas bus atrastas, nuo laboratorijos iki bandymų su gyvūnais ir galiausiai klinikinių tyrimų su žmonėmis dar reikia nueiti ilgą kelią, tik po kurio vaistas bus prieinamas rinkoje. Dabartinis tyrimas suteikia tvirtą pagrindą ir tinkamą atspirties tašką vaistų atradimo procesui.
***
{Galite perskaityti pradinį tyrimo dokumentą spustelėję toliau pateiktą DOI nuorodą cituojamų šaltinių sąraše}
Šaltiniai)
Zhao S ir kt. 2018 m. Enantidivergentinis Pd katalizuojamas C-C jungčių susidarymas, įgalintas ligandų parametrizavimu. Mokslas. https://doi.org/10.1126/science.aat2299
***
